[發(fā)明專利]一種阿齊沙坦中間體及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210254106.5
• 申請日: 2012-07-20
• 公開（公告）號: CN102731408A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發(fā)明（設計）人: 張連第;朱玉成;陳琪;王玲玲
• 申請（專利權）人: 江蘇先聲藥物研究有限公司
• 主分類號: C07D235/26
• 分類號: C07D235/26
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及一種新的阿齊沙坦中間體及其制備方法，具體的說涉及2-乙氧基-1-[[2’-(N’-羥基氨甲亞氨基)聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯（式Ⅵ化合物）、及其制備方法，屬于醫(yī)藥領域。

式VI。

背景技術

阿齊沙坦是一種選擇性血管緊張素II受體拮抗劑（簡稱ARB），具有降壓和中樞神經(jīng)作用，可以單獨使用或和其它降血壓藥物一起使用。

中國專利CN92105152中已經(jīng)對阿齊沙坦的制備和治療用途進行了描述，同時在其實施例中對重要中間體2-乙氧基-1-[[2’-(N’-羥基氨甲亞氨基)聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（式I）的合成方法進行了描述。

式I

式I化合物的制備方法在中國專利CN92105152C的實施例1（說明書第59頁）中進行過描述，同時在文獻Journal?of?Medicinal?Chemistry(J.Med.Chem.),1996,Vol39(26),5228—5235中對其合成方法進行了描述。中國專利CN102344415A中也對其合成方法進行了描述。

中國專利CN92105152中公開的合成方法是以2-乙氧基-1-[(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（式II化合物）為起始物料，鹽酸羥胺和28%甲醇鈉在二甲亞砜中反應后，再加入式II化合物反應，最后可以得到式I化合物，收率可達90%；但是實際研究發(fā)現(xiàn)，在式I化合物生成的同時也產(chǎn)生了大量的如式III和式Ⅳ的化合物，其中式III的量和式I幾乎等量，且式I、式II、式III和式IV化合物在一般溶劑里面溶解度較差，難以通過常規(guī)的方法純化。

J.Med.Chem.中公開的式I的合成方法是以式II化合物為起始物料，二甲亞砜中，在三乙胺作用下和鹽酸羥胺反應生成上述式I化合物。根據(jù)文獻描述，首先在二甲亞砜中，用三乙胺和鹽酸羥胺中和，過濾除去三乙胺鹽酸鹽，并用四氫呋喃洗滌濾餅，濃縮母液除去四氫呋喃，得到游離羥胺的二甲亞砜溶液后，加入式II化合物，反應結束后要經(jīng)過稀釋、萃取、酸洗、萃取、堿化、萃取、干燥、濃縮和重結晶等步驟，操作繁瑣，而且收率只有55％。

中國專利CN102344415A中以式II為起始物料，在乙醇溶液中，在三乙胺作用下和50%羥胺水溶液回流24小時，冷卻析晶得到目標產(chǎn)物，最高摩爾收率只有71.7%，且未描述所得到產(chǎn)品純度。后續(xù)研究表明，在式I化合物生成的同時也產(chǎn)生了大量的式III和式IV的化合物，且式III化合物（即酰胺雜質(zhì)）和式I化合物室溫下在無水乙醇中溶解度無顯著差異，反應生成的大量式III化合物無法有效除去。

式Ⅱ????????????????????????式Ⅲ???????????????式Ⅳ

考慮到阿齊沙坦的市場前景，以及其重要中間體式I的生產(chǎn)工藝存在的缺陷，開拓其他阿齊沙坦重要中間體及對其他阿齊沙坦中間體的制備方法進行研究與開發(fā)是非常必要的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就是克服現(xiàn)有技術的各種缺陷，提供一種新的阿齊沙坦中間體。本發(fā)明的另一目的是提供該新的阿齊沙坦中間體的制備方法，該方法操作更簡便，且所得目標產(chǎn)物收率較高、純度較高。

本發(fā)明采取的技術方案如下：

本發(fā)明提供了一種新的阿齊沙坦中間體為2-乙氧基-1-[[2’-(N’-羥基氨甲亞氨基)聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯，該化合物具有式Ⅵ結構：

式VI。

本發(fā)明還提供了上述阿齊沙坦中間體化合物的制備方法，該制備方法是將2-乙氧基-1-[(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯（式V）和羥胺水溶液反應，反應到終點后降溫加入水析晶得到目標產(chǎn)品。

式V

上述阿齊沙坦中間體制備方法的反應在有機溶劑中進行，所選用的有機溶劑包括二甲亞砜、乙醇和N-甲基吡咯烷酮，優(yōu)選的有機溶劑為二甲亞砜。

上述阿齊沙坦中間體的制備方法，優(yōu)選質(zhì)量濃度為40％—60%的羥胺水溶液，最優(yōu)選質(zhì)量濃度為50%的羥胺水溶液。

上述阿齊沙坦中間體的制備方法，每摩爾式V化合物優(yōu)選使用2-8摩爾的羥胺，最優(yōu)選使用5摩爾。

上述阿齊沙坦中間體的制備方法，反應溫度為50℃—120℃，優(yōu)選溫度為85℃—95℃。

本發(fā)明相比現(xiàn)有阿齊沙坦中間體及其制備工藝，主要優(yōu)勢如下：