[發明專利]曲安西龍片劑及晶型與制備方法

有效

• 申請號: 201210250496.9
• 申請日: 2012-07-19
• 公開（公告）號: CN102743352A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發明（設計）人: 孫亮;陳松;趙琳
• 申請（專利權）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/58;A61P29/00;A61P37/06;A61P37/08;A61P9/02;C07J71/00
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發明領域：

本發明屬于涉及一種甾體化合物，特別涉及新的曲安西龍晶型及其制備方法以及在制劑中的應用。

背景技術：

曲安西龍片（CAS：124-94-7，Triamcinolone）其化學結構式如下所示：

曲安西龍是一種中效糖皮質激素類藥物，具有抗炎、免疫抑制、抗過敏、抗休克等藥理作用。美國專利US?2789118;?US?3021347公開了曲安西龍的合成方法，文獻Investigations?on?the?Polymorphism?and?Pseudopolymorphism?of?the?Glucocorticoid?Triamcinolone:?New?Findings?for?a?Well-Known?Drug（Viktor?Suitchmezian?.etc，CRYSTAL?GROWTH?&?DESIGN,2007?VOL.7,NO.1,69-74，以下簡稱文獻1）公開了現有的兩種曲安西龍晶型A和B，以及一種曲安西龍水合物晶型，其中A晶型為其購得原料藥中的現有晶型，B晶型為從醇、乙腈、鹵代烴、N，N-二甲基甲酰胺，酯類、酮類等溶媒中制得，并指出B晶型為常溫下熱力學穩定的晶型。其中曲安西龍的口服劑型，主要是片劑，目前市售的曲安西龍片劑有商品名“阿賽松”的曲安西龍片劑（天津天藥藥業股份有限公司，4mg/片）。然而在片劑制劑生產中，我們發現，采用無論采用A晶型還是B晶型的曲安西龍原料藥，在用于片劑生產時存在著不利于生產的諸多弊端，如原料流動性不好，在與輔料混合時需要攪拌很長時間才能達到含量均勻度要求，嚴重降低了生產的效率，提高了能源、設備的消耗；制得的曲安西龍片劑的穩定性較差，在壓片過程中，由于曲安西龍原料的流動性差使得壓片時容易出現粘沖、麻面、斷裂等問題，制得片劑的成品率較低等等問題。

發明內容：

目前藥物的晶型研究工作已經變得越來越重要，中國專利ZL200580026414.0公開了特定藥物的結晶多晶型常常是藥物制備的難易、穩定性、溶解度、儲存穩定性，制劑難易和體內藥理學的一個重要判斷因素。

出人意外地，我們在進行曲安西龍晶型研究過程中，我們發現了一種全新的曲安西龍晶型1，經過穩定性試驗考察，曲安西龍晶型1和已有的曲安西龍晶型A和晶型B?相比，更加便于粉碎，粉碎得到的微粉的流動性更好，更容易與輔料混勻，從而能夠提高片劑生產的效率和成品率。因此這種曲安西龍晶型1可以成為曲安西龍制劑產品的新選擇。

本發明還提供上述曲安西龍晶型1的結晶制備方法。這種曲安西龍晶型1的制備方法是穩定的并可以重復，更容易工業化。

本發明的提供的曲安西龍晶型1用X射線粉末衍射測定，其X射線粉末衍射在衍射角2θ=9.0°、15.6°、18.5°、21.7°處有特征峰，其相對衍射強度實質上分別為其詳細譜圖如圖3至圖6所示。所述術語“實質上”，應當理解為特征峰的衍射強度隨著晶體制備技術、樣品安裝方法和測量儀器的不同可以有所微量變化，也應該在本發明的范圍內。此外，儀器的差異和其他因素可能影響衍射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在現有值±0.2°內變化。

本發明還提供了一種所述晶型1的曲安西龍的制備方法如下：

將曲安西龍全溶于有機溶媒1中，緩慢加入溶析劑，待沉淀析出后，過濾，得到曲安西龍晶型1。

所述有機溶媒1與曲安西龍的體積重量比為5-10：1

所述有機溶媒1選自一種或幾種低級醇與醚類溶劑的混合溶劑；所述低級醇與醚類溶劑的體積比為1：1-10。所述低級醇為C1-~C4的一元醇。

所述醚類溶劑，選自乙醚、四氫呋喃（THF）、二氧六環；

所述低級醇，選自甲醇、乙醇；

所述有機溶媒1最優選甲醇與四氫呋喃構成的混合溶媒。

所述溶析劑選自烴類溶媒，優選正己烷、環己烷中的一種或幾種。所述溶析劑的體積為有機溶媒1的5-10倍

本發明還提供了曲安西龍晶型1在制備治療人或哺乳動物疾病的藥物中的應用。

本發明還提供了一種曲安西龍片劑，含有作為活性成分的曲安西龍晶型1和一種或幾種適用于片劑的藥用輔料。

所述的藥用輔料選自乳糖一水合物、淀粉、蔗糖、糊精、聚乙烯吡咯烷酮?K30、聚乙二醇、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂。

所述適用于片劑的藥用輔料的種類和用量可以按照《藥劑學》（崔福德，2003年11月第五版）中公開的片劑的常用輔料選用和添加。