[發明專利]一種氟喹諾酮醛縮異煙腙及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 201210249727.4
• 申請日: 2012-07-18
• 公開（公告）號: CN102827146A
• 公開（公告）日: 2012-12-19
• 發明（設計）人: 胡國強;王國強;敬永升
• 申請（專利權）人: 河南大學
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D401/14;C07D471/04;A61K31/4709;A61K31/496;A61P31/06
• 代理公司: 鄭州睿信知識產權代理有限公司 41119
• 代理人: 牛愛周

技術領域

本發明涉及一種氟喹諾酮衍生化合物，具體涉及一種氟喹諾酮醛縮異煙腙，同時還涉及氟喹諾酮醛縮異煙腙的制備方法，以及在抗結核藥物中的應用。

背景技術

結核病是人類健康的一大威脅，目前全世界已超過1000萬人感染結核病，約有150萬人死于結核感染。目前，結核病是除艾滋病外，死亡率最高的感染性疾病。由于抗結核藥物的臨床開發過程漫長，發現有活性的新化合物并發展成為臨床有希望的抗結核藥物難度大，自利福平問世至今的40年還沒有一個新型化合物用于抗結核治療。加之，不合理用藥以及治療的不徹底使耐藥結核病，尤其是多藥耐藥結核病的感染發病率不斷上升，因此，研究新的（或作用于新靶點的）抗結核藥物迫在眉睫。

氟喹諾酮類藥物是一類作用于細菌DNA促旋酶（Gry）和拓撲異構酶IV（TopIV）合成抗菌藥，對結核桿菌有著良好的抑制和殺滅作用，同時，由于具有該類藥物與現有抗結核藥物不交叉耐藥，不抑制其他藥物的活性，不良反應少，可口服等優點，某些品種（如環丙沙星、加替沙星、氧氟沙星等）已被作為二線抗結核藥物，用于治療多耐藥結核?。∕DR-TB）以及對不能耐受一線抗結核藥物的患者的治療。但是由于氟喹諾酮類（FQs）藥物影響動物的軟骨發育，有光毒性，而且對結核病的療效也不及異煙肼（INH）、利福平（RFP）等經典的一線抗結核藥物，因此該類藥物對結核病的治療存在著一定的缺陷。然而異煙肼對結核分支桿菌具有極強的殺傷作用的一種抗結核藥物，但是其自身存在著一定肝毒性。

發明內容

本發明的目的是提供一種新的化合物，即氟喹諾酮醛縮異煙腙，具有抗結核的作用和功效，同時提供氟喹諾酮醛縮異煙腙的制備方法。

為了實現以上目的，本發明所采用的技術方案是：一種氟喹諾酮醛縮異煙腙，采用如下式I化學結構通式：

式I中R₁為1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鹵代烷基，或者3～6個碳原子的環烷基或取代環烷基；

式I中R₂為氫原子或氨基；

式I中X為氮原子或碳原子；

式I中Y為氫原子、甲基、氟原子或甲氧基；

式I中Z為如下結構的取代基：

取代基1；取代基2；

所述取代基1中R₃為氫原子、甲基、乙基、甲酰基、乙?；?、芳酰基或磺酰基；R₄為連接在哌嗪環的碳原子上的取代基，選擇為氫原子或甲基。

作為進一步的改進，R₁可以選擇為乙基、環丙基或氟乙基。

作為進一步的改進，本法的氟喹諾酮醛縮異煙腙具體為以下化學結構的化合物：

本發明的氟喹諾酮醛縮異煙腙的制備方法，以式II所示的氟喹諾酮羧酸為原料制備而成，

具體制備步驟如下：

1）將式II所示的氟喹諾酮羧酸依次經還原、甲?；?、氧化制成式III所示的氟喹諾酮C-3甲醛；

步驟1）可以參照文獻（Kondo?H,Sakamoto?F,et?al.Studies?on?prodrugs.7.Synthesis?and?antimicrobial?activity?of?3-formylquinolone?derivatives,J.Med.Chem.1988,31,221-225.前藥的研究(7):喹諾酮-3-醛衍生物的合成及抗微生物活性）的方法制備，具體制備過程如下：

2）將式III所示的氟喹諾酮C-3甲醛與異煙肼在無水乙醇中，于酸性條件下回流反應3～6小時，放置反應，過濾，制得式I所示的氟喹諾酮異煙腙；

所述式I、式II和式III中R₁為1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鹵代烷基，或者3～6個碳原子的環烷基或取代環烷基；

所述式I、式II和式III中R₂為氫原子或氨基；

所述式I、式II和式III中X為氮原子或碳原子；

所述式I、式II和式III中Y為氫原子、甲基、氟原子或甲氧基；

所述式I、式II和式III中Z為如下結構的取代基：

取代基1；取代基2；