[發(fā)明專(zhuān)利]5-氯-2-甲氧基苯腈的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210238909.1
• 申請(qǐng)日: 2012-07-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102786439A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-11-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳興權(quán);王林;董燕敏;郝永兵;蔣銳;殷杰
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 常州大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07C255/54
• 分類(lèi)號(hào): C07C255/54;C07C253/14
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司 32200
• 代理人: 樓高潮

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，本發(fā)明是一種5-氯-2-甲氧基苯腈的制備方法。

背景技術(shù)

目前5-氯-2-甲氧基苯腈主要用于醫(yī)藥、農(nóng)藥等行業(yè)。如可用于：1)?合成治療糖尿病和高血壓等疾病的(Z)-乙基-5-氯-N-氰基-2-甲氧基苯并咪唑化合物2)?合成治療免疫失調(diào)和炎癥性疾病的的乙基-5-氯-2-甲氧基苯并咪唑化合物3)?合成治療癌癥的4,6-二氯-2-(5-氯-2-甲氧基苯)嘧啶化合物4)?合成用于保護(hù)神經(jīng)元的7-氯-2-含氧基-1,2,3,4-四氫化喹喔啉-5-甲腈5)?合成具有除草、殺蟲(chóng)性能的芳基吡唑、吡咯腈衍生物。

目前，并未見(jiàn)5-氯-2-甲氧基苯腈合成方法的相關(guān)報(bào)道。因此，開(kāi)發(fā)一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線(xiàn)十分必要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一條合成5-氯-2-甲氧基苯腈的方法及工藝，以滿(mǎn)足工業(yè)生產(chǎn)需要。

本發(fā)明方法以對(duì)氟硝基苯為原料，經(jīng)過(guò)溴代、硝基還原、重氮化-桑德邁爾、Williamson取代和氰化五步反應(yīng)合成5-氯-2-甲氧基苯腈。本方法包含如下反應(yīng)方程式：

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本發(fā)明5-氯-2-甲氧基苯腈的制備方法，按照下述步驟進(jìn)行：

（1）溴代反應(yīng)：向反應(yīng)容器中加入對(duì)氟硝基苯、溶劑醋酸，溫度控制15～60?℃，優(yōu)選溫度范圍25～50?℃，最佳溫度范圍30～40?℃。其中所用的醋酸與對(duì)氟硝基苯的物質(zhì)的量的比值范圍為4.0～8.0:1，優(yōu)選醋酸與對(duì)氟硝基苯的物質(zhì)的量的最佳比值范圍為5.0～6.0:1。攪拌下緩慢加入溴代試劑溴酸鹽或溴素或N-溴代丁二酰亞胺，優(yōu)先選擇N-溴代丁二酰亞胺。其中溴代試劑對(duì)氟硝基苯的物質(zhì)的量的比值范圍為1.0～1.2:1，最佳比值范圍為1.05～1.1:1。反應(yīng)結(jié)束后，倒入冰水中，產(chǎn)品以固體析出，抽濾、干燥，得到淡黃色粉末狀固體3-溴-4-氟硝基苯。

（2）硝基還原反應(yīng)：向反應(yīng)容器中加入第一步的產(chǎn)物3-溴-4-氟硝基苯，加水到反應(yīng)容器的1/2、溫度控制在70～105?℃，優(yōu)選溫度范圍85～100?℃，最佳溫度范圍90～95?℃。溫度到達(dá)最佳溫度范圍后，開(kāi)始加入還原劑，其中還原劑為鐵粉、氯化銨或水合肼，優(yōu)選鐵粉作為還原劑。其中還原劑與3-溴-4-氟硝基苯的物質(zhì)的量的比值范圍2.5～4.5:1，最佳比值范圍3.0～4.0:1。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)容器中加入有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取，抽濾，分液，減壓蒸餾得到紅褐色液體3-溴-4-氟苯胺。

（3）重氮化-桑德邁爾反應(yīng)：向反應(yīng)容器中加入第二步的產(chǎn)物3-溴-4-氟苯胺，鹽酸，溫度控制在-5～10?℃，優(yōu)選溫度范圍-5～5?℃，最佳溫度范圍0～5?℃。溫度到達(dá)最佳溫度范圍后，攪拌下緩慢滴入亞硝酸鈉溶液，其中所用鹽酸、亞硝酸鈉與3-溴-4-氟苯胺的物質(zhì)的量的比值范圍為2.5:1.1:1.0～3.5:1.5:1.0，最佳比值范圍為3.0:1.4:1.0。生成的重氮鹽經(jīng)加熱升溫，控制在35～55?℃，優(yōu)選溫度范圍35～45?℃，最佳溫度范圍40～45?℃。溫度到達(dá)最佳溫度范圍后，加入氯化亞銅，所用的氯化亞銅與重氮鹽的物質(zhì)的量的比值范圍為0.25～0.75:1，最佳比值范圍為0.5～0.6:1。反應(yīng)結(jié)束后，將產(chǎn)品倒入大量水中，加入有機(jī)溶劑萃取，經(jīng)水多次洗滌后，分液，減壓蒸餾，得到黃色液體2-溴-4-氯氟苯。

（4）Williamson取代反應(yīng)：向反應(yīng)容器中加入第三步的產(chǎn)物2-溴-4-氯氟苯，N,N-二甲基甲酰胺，其中2-溴-4-氯氟苯與N,N-二甲基甲酰胺的摩爾體積比為1?mol:800?mL，反應(yīng)溫度控制在55～75?℃，優(yōu)選溫度范圍55～65?℃，最佳溫度范圍60～65?℃。溫度到達(dá)最佳溫度范圍后，攪拌下緩慢加入甲醇鈉固體，所用的甲醇鈉與2-溴-4-氯氟苯的物質(zhì)的量的比值范圍為1.2～2.0:1，最佳比值范圍為1.6～1.8:1。反應(yīng)結(jié)束后，將產(chǎn)品倒入大量水中，加入有機(jī)溶劑萃取，然后抽濾，分液，減壓蒸餾，得到亮黃色液體2-溴-4-氯苯甲醚。