[發(fā)明專利]別嘌醇衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210234899.4
• 申請(qǐng)日: 2012-07-09
• 公開（公告）號(hào): CN102746308A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 尹述凡;李財(cái)虎;陳超;肖克毅;李穎;董林
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00;A61P19/06
• 代理公司: 成都高遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及別嘌醇衍生物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

腫瘤，是當(dāng)今世界危及人類生命的一種最常見、最嚴(yán)重的疾病之一。化療、放療、手術(shù)療法是目前治療腫瘤的主要手段。而目前用于腫瘤治療的藥物數(shù)量有限，其售價(jià)較高，為腫瘤患者帶來了較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，開發(fā)出更多的可有效抗腫瘤的藥物顯得尤為必要。

別嘌呤醇（Allopurinol），化學(xué)名：4-羥基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶，其結(jié)構(gòu)式如下：

它是天然次黃嘌呤的同分異構(gòu)體，能抑制黃嘌呤氧化酶的活性，阻止黃嘌呤和次黃嘌呤氧化產(chǎn)生尿酸，從而降低血清尿酸的濃度，主要用于治療高尿酸血癥及痛風(fēng)。自1963年別嘌呤成為治療痛風(fēng)的首選藥物以來，一直是臨床上用于治療痛風(fēng)的一線藥物。

目前，還未見將別嘌醇作為先導(dǎo)化合物，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造后，用于抗腫瘤的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種別嘌醇衍生物及其制備方法和用途。本發(fā)明還提供了一種抗腫瘤、治療痛風(fēng)的藥物組合物。

具體地，本發(fā)明提供了如式Ⅰ所示的化合物，其結(jié)構(gòu)式如下：

其中，R₃為-SO₂R₄或-COR₅，R₂為H或C1-5的烷基；

所述R₄為C6~10的芳香烴基或取代芳香烴基；所述R₅為C6~10的芳香烴基或取代芳香烴基、或C1~5的烷基或取代烷基。

其中，所述R₄為苯基或取代苯基；R₅為苯基或取代苯基、或C1~3的烷基或取代烷基；R₂為H或C1-3的直鏈烷基。

進(jìn)一步地，所述取代烷基為鹵代烷基。

更進(jìn)一步地，所述R₄為-C₆H₅、-C₆H₄NO₂或-C₆H₄Br；所述R₅為-CH₃、-CH₂Cl或-C₆H₅。

進(jìn)一步優(yōu)選地，所述化合物為

N-4-(4-溴苯磺酰氨基)苯基)氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-乙酸乙酯、

N-4-(4-硝基苯磺酰氨基)苯基)氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-乙酸乙酯、

N-4-(4-苯磺酰氨基)苯基)氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-乙酸乙酯、

N-4-(4-苯甲酰氨基)苯基)氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-乙酸乙酯、

N-4-(4-乙酰氨基)苯基)氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-乙酸乙酯、

N-4-(4-溴苯磺酰氨基)苯基)氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-乙酸、

N-4-(4-硝基苯磺酰氨基)苯基)氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-乙酸、

N-4-(4-苯磺酰氨基)苯基)氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-乙酸、

N-4-(4-苯甲酰氨基)苯基)氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-乙酸、

N-4-(4-氯乙酰氨基)苯基)氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-乙酸、或

N-4-(4-乙酰氨基)苯基)氨基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-N-1-乙酸。

本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法，它包括如下操作步驟：

A、取4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，與BrCH₂COOR₂通過親電取代反應(yīng)生成化合物A；其中，R₂為H或C1-5的烷基；

B、取化合物A，與對(duì)苯二胺通過親電取代反應(yīng)生成化合物B；