[發(fā)明專利]一種制備維拉佐酮的方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210233861.5
• 申請(qǐng)日: 2012-07-06
• 公開（公告）號(hào): CN103524498A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 竺偉;袁利;陳歡生;陳宇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海奧博生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): C07D405/12
• 分類號(hào): C07D405/12;C07D307/85
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抗抑郁藥維拉佐酮(vilazodone)(I)的制備方法。

背景技術(shù)

抑郁癥是一種因腦生化改變所致的疾病，臨床表現(xiàn)為情緒低落、悲觀、睡眠障礙等。5-羥色胺(5-HT)、多巴胺等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量過低及其受體功能低下等都被認(rèn)為是引起抑郁癥的原因。當(dāng)前最新用于治療抑郁癥的藥物是選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)，它可抑制突觸前膜對(duì)5-HT的再攝取，增加突觸間隙5-HT的濃度，提高突觸后膜5-HT_1A受體的興奮性，產(chǎn)生抗抑郁作用。此外，其也不會(huì)影響其它神經(jīng)遞質(zhì)受體，因而較安全。5-HT_1A受體是5-HT₁受體家族成員之一，其又分為突觸前膜5-HT_1A受體和突觸后膜5-HT_1A受體。5-HT_1A受體激動(dòng)劑能通過完全激動(dòng)突觸后膜5-HT_1A受體，快速的達(dá)到抗抑郁作用。

由Merck公司開發(fā)的維拉佐酮(I)就是一種療效良好的抗抑郁藥，2011年1月21日美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市用于治療成年中重度抑郁癥。維拉佐酮既是5-HT再攝取抑制劑，也是5-HT_1A的部分激動(dòng)劑，在激動(dòng)5-HT_1A受體的同時(shí)，快速提高5-HT細(xì)胞外濃度，發(fā)揮快速抗抑郁作用。是適用于重度抑郁癥(MDD)的治療。

文獻(xiàn)與專利報(bào)道的維拉佐酮(I)的合成方法并不多。其中專利EP648767最早報(bào)道了維拉佐酮(I)的合成：由3(4-氯丁基)-5-氰基吲哚與5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酸進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)生成5-[N-((5-氰基吲哚)-3-丁基)]-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酸，然后Mukaiyama試劑活化酸并與氨氣反應(yīng)得到化合物(I)。合成路線如下：

該合成方法的缺點(diǎn)在于所用的起始原料5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酸不容易得到、制備的收率很低(23％)，最后進(jìn)行氨化反應(yīng)導(dǎo)致總反應(yīng)步驟增加，而且需要使用價(jià)格較高的活化劑，所有這些問題都不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

J.Med.Chem.2004，47，4684-4692報(bào)道了與專利EP648767路線基本類似的從5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯為起始原料的合成方法，總收率僅有4.6％。

專利WO2006114202披露了另外的一種合成維拉佐酮(I)的方法：由5-氰基吲哚出發(fā)經(jīng)過酰化、還原、與哌嗪的偶聯(lián)得到中間體3-((4-哌嗪基)丁基)-5-氰基吲哚，然后在有機(jī)過渡金屬鈀催化劑的作用下與5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物(I)。

該合成路線的缺點(diǎn)在于需要使用昂貴的而且對(duì)環(huán)境有害的有機(jī)過渡金屬催化劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供了一種制備維拉佐酮(I)的新方法。本方法具有路線短、合成方便、收率高等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體而言，本發(fā)明的方法包括如下步驟：

(1)5-硝基水楊醛(II)與2-溴代丙二酸二酯在堿作用下在有機(jī)溶劑中反應(yīng)生成5-硝基苯丙呋喃-2-甲酸酯(III)；

(2)5-硝基苯丙呋喃-2-甲酸酯(III)在還原劑的作用下生成5-氨基苯丙呋喃-2-甲酸酯(IV)；

(3)5-氨基苯丙呋喃-2-甲酸酯(IV)與二(2-氯乙基)胺反應(yīng)生成5-哌嗪基苯丙呋喃-2-甲酸酯(V)；

(4)5-哌嗪基苯丙呋喃-2-甲酸酯(V)與氨氣或氨氣溶液反應(yīng)生成5-哌嗪基苯丙呋喃-2-甲酰胺(VI)；

(5)5-哌嗪基苯丙呋喃-2-甲酰胺(VI)與3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚在堿性條件下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)生成維拉佐酮(I)。

本發(fā)明的技術(shù)路線可以用如下的反應(yīng)式來表示：

式中R為C1-C6直鏈或支鏈的烷基、芐基或苯環(huán)帶有取代基的芐基。

根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案，步驟(1)中所用的溴代丙二酸酯為選自溴代丙二酸二C1-C6直鏈或支鏈的烷基酯、芐基酯或苯環(huán)帶有取代基的芐基酯，其中優(yōu)選為溴代丙二酸二乙酯；步驟(1)中所用的有溶劑為選自乙腈、乙醇、甲苯、四氫呋喃、甲醇、水，其中優(yōu)選為乙醇；步驟(1)中所用的堿為選自碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺，其中優(yōu)選為碳酸氫鉀；步驟(1)反應(yīng)溫度為20～120℃，5-硝基水楊醛與溴代丙二酸二酯摩爾比在1∶1～1∶5之間。