[發(fā)明專利]預(yù)防中風(fēng)復(fù)發(fā)的組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210230110.8
• 申請(qǐng)日: 2006-07-14
• 公開（公告）號(hào): CN102743755A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 橫山光宏;折笠秀樹;松崎益德;松澤佑次;齋藤康
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 持田制藥株式會(huì)社
• 主分類號(hào): A61K45/00
• 分類號(hào): A61K45/00;A61K31/232;A61P9/10
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 溫宏艷;孟慧嵐

本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?00680052489.0、申請(qǐng)日為2006年7月14日的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及預(yù)防中風(fēng)發(fā)作和/或復(fù)發(fā)的組合物，其含有至少二十碳五烯酸乙酯(ethyl?icosapentate)(下文縮寫為EPA-E)。

背景技術(shù)

中風(fēng)被定義為其中意識(shí)的受損和神經(jīng)病癥狀是由腦血管疾病如腦內(nèi)出血和腦梗死急性引起的病理狀態(tài)，根據(jù)Ministry?of?Health，Labor?and?Welfare公開的報(bào)道，中風(fēng)是2004年日本死亡的第三常見的病因。即使患者足夠幸運(yùn)逃脫了死亡，后作用常常是很嚴(yán)重的以致患者的生活質(zhì)量是大大地受損。此外，中風(fēng)發(fā)作是伴隨其復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)。因此，中風(fēng)已經(jīng)成為公眾關(guān)注的問題。

中風(fēng)與高血壓的關(guān)聯(lián)已知很長(zhǎng)時(shí)間，血壓控制得到提倡并通過使用各種抗高血壓藥實(shí)踐以預(yù)防中風(fēng)的發(fā)作或復(fù)發(fā)。因此，腦內(nèi)出血類型的中風(fēng)的死亡率必定降低。

然而，隨著飲食的西洋化，由此引起的遭受所謂“生活方式有關(guān)疾病”如糖尿病、高脂血癥和高血壓痛苦的患者增加，日本的中風(fēng)類型已經(jīng)改變，如今日本的中風(fēng)是由約80％腦梗死、約15％腦內(nèi)出血和約5％蛛網(wǎng)膜下腔出血組成。因?yàn)槟X梗死是隨著飲食的西洋化而增加，關(guān)注生活方式有關(guān)的疾病中的高脂血癥，倡導(dǎo)動(dòng)脈硬化性疾病即心肌梗死、腦梗死等通過改善膽固醇特別是低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)(也稱為壞膽固醇)進(jìn)行預(yù)防。

以此作為背景，使用3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(HMG-CoA?RI)(所謂的具有強(qiáng)降低血膽固醇作用的“他汀類藥物”)的各種臨床試驗(yàn)(例如，KLIS、PATE、J-LIT)已經(jīng)在日本進(jìn)行，腦梗死發(fā)病預(yù)防中的他汀的確定效力已經(jīng)提出。然而，對(duì)于中風(fēng)二級(jí)預(yù)防的有效性，即，預(yù)防其復(fù)發(fā)，迄今為止結(jié)果沒有令人滿意。

具有改善高脂血癥作用的其他示例性化合物是多不飽和脂肪酸。多不飽和脂肪酸是定義為這樣的脂肪酸，其在一個(gè)分子中包括兩個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵，而且多不飽和脂肪酸基于雙鍵的位置被分類成ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸等。ω-3多不飽和脂肪酸包括α-亞麻酸、二十碳五烯酸(icosapentaenoic?acid)(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)，而ω-6多不飽和脂肪酸包括亞油酸、γ-亞麻酸及花生四烯酸。多不飽和脂肪酸是衍生自天然產(chǎn)物，顯示了各種作用包括抗動(dòng)脈硬化作用、血小板聚集抑制作用、降血脂作用、抗炎作用、抗腫瘤作用和中樞作用，因?yàn)槠涓叨劝踩裕鼈兛梢該饺敫鞣N食品中作為健康食品或藥物銷售。

已經(jīng)報(bào)道，通過給藥EPA的乙酯(EPA-E)和DHA的乙酯(DHA-E)的混合物、ω-3多不飽和脂肪酸3.5年降低了心肌梗死病史患者的死亡率(專利文獻(xiàn)1)。然而，此參考文獻(xiàn)沒有公開或提出EPA-E或DHA-E是否預(yù)防中風(fēng)發(fā)作和/或復(fù)發(fā)。

已經(jīng)提出，給藥含EPA和DHA的魚油應(yīng)該預(yù)防顯示了向腦部供應(yīng)血液的動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化的患者的腦損傷(專利文獻(xiàn)2)。然而，此參考文獻(xiàn)組織學(xué)上觀察到經(jīng)受頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)的患者的頸動(dòng)脈中的斑點(diǎn)，但是未能證明對(duì)于預(yù)防腦損傷和/或中風(fēng)發(fā)作的作用。

近來，基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果和小規(guī)模臨床發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)計(jì)劃和完成了很多大規(guī)模臨床試驗(yàn)以便檢查是否各種證明具有改善生活方式有關(guān)的疾病的某些效應(yīng)的藥物能夠預(yù)防人的動(dòng)脈硬化性疾病。然而，迄今為止，結(jié)果不是如期望的，特別是中風(fēng)的二級(jí)預(yù)防仍然在反復(fù)試驗(yàn)階段。

高純度的EPA-E在日本是商業(yè)上可得到的，商品名Epadel和Epadel?S(由Mochida?Pharmaceutical?Co.，Ltd.生產(chǎn))為高脂血癥的治療藥。已經(jīng)報(bào)道，當(dāng)這種高純度EPA-E是以進(jìn)餐之后立即口服給藥，每次給藥600mg的劑量且每日三次口服給藥(當(dāng)甘油三酯(TG)是異常時(shí)，劑量是增加至每次給藥900mg且每日3次，取決于異常的程度)，血清總膽固醇(T-Cho)濃度減少3-6％，血清TG減少14-20％(非專利文獻(xiàn)1)。在American?College?of?Cardiology?2005Annual?Meeting中也報(bào)道了，基于這樣的作用，高純度EPA-E將期望具有改善高脂血癥患者的心血管病的作用，與他汀聯(lián)合的其用途對(duì)于抑制大規(guī)模臨床試驗(yàn)中的心臟病是有效的(非專利文獻(xiàn)2和3)。然而，這些出版物沒有公開或提出EPA-E預(yù)防中風(fēng)的發(fā)病和/或復(fù)發(fā)。

[專利文獻(xiàn)1]WO?00/48592(JP?2002-537252A)。

[專利文獻(xiàn)2]WO?03/92673(JP?2005-529903A)。