[發(fā)明專(zhuān)利]肌酐催化縮聚D-乳酸合成高生物安全性聚D-乳酸的工藝方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210229072.4
• 申請(qǐng)日: 2012-07-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102702487A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-10-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李弘;張全興;江偉;成娜;齊運(yùn)彪;黃偉;宗緒鵬;潘丙才
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 南京大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C08G63/06
• 分類(lèi)號(hào): C08G63/06;C08G63/87;A61K47/34;A61L17/12;A61L27/18;A61L27/50
• 代理公司: 天津佳盟知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 12002
• 代理人: 侯力

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)用生物降解材料技術(shù)領(lǐng)域，涉及用生物質(zhì)肌酐（人體內(nèi)精氨酸代謝生成物）為催化劑，經(jīng)熔融縮聚合成高度生物安全性的聚D-乳酸的工藝方法。

背景技術(shù)

近年來(lái)，隨著醫(yī)藥及生物醫(yī)學(xué)科學(xué)的迅猛發(fā)展，國(guó)內(nèi)外對(duì)具有優(yōu)良生物相容性和生物安全性的生物醫(yī)用降解材料的需求急劇增長(zhǎng)。聚-D乳酸作為重要的生物降解材料已被廣泛應(yīng)用于植入性應(yīng)組織修復(fù)材料、手術(shù)縫合線、靶向及控釋藥物載體等醫(yī)藥及生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。聚D-乳酸的合成需要使用催化劑，目前商品化聚D-乳酸的生產(chǎn)主要使用錫鹽催化劑，該類(lèi)催化劑很難從聚合物中完全清除。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外科學(xué)家的研究表明錫鹽催化劑具有細(xì)胞毒性，因此用錫鹽催化劑合成的聚D-乳酸用作人類(lèi)藥用、醫(yī)用材料可能存在安全性問(wèn)題。探求高效、無(wú)毒、無(wú)金屬催化劑用以合成無(wú)金屬、無(wú)毒、高度生物安全性醫(yī)藥用聚D-乳酸材料顯得非常重要。

本發(fā)明在我國(guó)學(xué)者李弘教授等利用肌酐為催化劑成功催化L-乳酸(DL-乳酸)直接縮聚合成無(wú)毒、無(wú)金屬、高度生物安全性聚L-乳酸(聚DL-乳酸)（Mw=1.5~3.0×10⁴）發(fā)明（中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)CN102161752A）的基礎(chǔ)上利用肌酐催化D-乳酸直接縮聚合成高度生物安全性的聚D-乳酸。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是解決現(xiàn)有熔融縮聚法使用氯化亞錫催化劑合成聚D-乳酸應(yīng)用于人類(lèi)醫(yī)用藥用領(lǐng)域可能存在的安全隱患問(wèn)題，提供一種無(wú)毒、無(wú)金屬生物質(zhì)有機(jī)胍鹽為催化劑經(jīng)直接熔融縮聚法合成高生物安全性的醫(yī)用生物降解性聚D-乳酸的工藝方法。

本發(fā)明首次研發(fā)出一種利用無(wú)毒、無(wú)金屬生物質(zhì)有機(jī)胍化合物（人體內(nèi)精氨酸代謝生成物肌酐）為催化劑，D-乳酸（85~90%水溶液）為單體經(jīng)本體縮合聚合法合成高度生物安全性聚D-乳酸的新工藝方法。

本發(fā)明所使用的無(wú)毒、無(wú)金屬仿生型有機(jī)胍化合物-肌酐，其化學(xué)名稱為：2-氨基-1甲基-2-咪唑啉-4-酮（英文學(xué)名為：2-amino-1-methyl-2imidazolin-4one,英文俗稱為creatinine,英文縮寫(xiě)為：CR），其分子結(jié)構(gòu)如下：

肌酐（CR）

本發(fā)明提供的肌酐催化D-乳酸直接縮聚合成高度生物安全性的聚D-乳酸的工藝方法是，利用生物質(zhì)有機(jī)胍化合物-人體內(nèi)精氨酸代謝生成物肌酐為催化劑，乳酸（85~90%水溶液）為單體，經(jīng)本體縮合聚合法合成聚D-乳酸，具體包括：

合成路線

合成步驟：

第一、寡聚乳酸ODLA的合成

以工業(yè)級(jí)質(zhì)量含量為85~90%的乳酸D-LA水溶液為單體，首先合成重均分子量為900-1200Da的寡聚物，合成條件：在反應(yīng)釜中裝入D-LA，重復(fù)抽真空-充氬氣操作三次后，在氬氣氛圍及常壓下加熱至130~160℃,脫水反應(yīng)1~3h；然后將反應(yīng)釜減壓至100torr在130~160℃反應(yīng)1~3h，最后將反應(yīng)釜減壓至30torr在130~160℃反應(yīng)1~3h，制得寡聚乳酸ODLA。

第二、聚乳酸PDLA的合成

以第一步合成的寡聚乳酸ODLA為原料、以商品化肌酐為催化劑、在減壓及一定溫度下進(jìn)行本體熔融縮聚，合成高度生物安全性藥用聚D-乳酸。合成條件：向反應(yīng)釜中加入催化劑肌酐，控制肌酐與ODLA質(zhì)量比為1:100-1:2000，將反應(yīng)釜減壓到10torr升溫至180~220℃反應(yīng)20~80h，得到聚乳酸PDLA。

本發(fā)明方法所合成的聚D-乳酸重均分子量為1.8×10⁴~4.3×10⁴,分子量分布指數(shù)（PDI）為1.75~1.85。

本發(fā)明方法合成的PDLA不含任何金屬及其它有毒成分，可用作植入性組織修復(fù)材料、手術(shù)縫合線、靶向及控釋藥物的載體。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和有益效果：

1.所用催化劑具有高度生物相容性、生物安全性；

2.所合成PDLA不含任何金屬及其它有毒成分，因此適合用于控釋和靶向藥物的載體；

3.采用綠色催化劑和綠色工藝（不適用任何溶劑、無(wú)有毒產(chǎn)物生成），合成綠色（高度生物安全性）生物降解性聚D-乳酸；

4.聚合反應(yīng)工藝簡(jiǎn)單，原料成本低廉，易于工業(yè)化實(shí)施；所合成產(chǎn)品分子量分布窄，分子量可實(shí)現(xiàn)在1.8~4.3×10⁴范圍內(nèi)控制。

具體實(shí)施方式：

實(shí)施例1、寡聚乳酸（ODLA）的合成