[發明專利]改善穩定性的匹多莫德注射液及其制備方法

有效

• 申請號: 201210223576.5
• 申請日: 2012-07-02
• 公開（公告）號: CN102727429A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: 馬占芝;李皓;劉宇;丁百蓮;李志強;詹君
• 申請（專利權）人: 沈陽雙鼎制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K38/05;A61K47/40;A61P37/04
• 代理公司: 沈陽優普達知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 21234
• 代理人: 崔紅梅

技術領域

本發明涉及一種穩定的匹多莫德注射液及其制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

匹多莫德（pidotimod），化學名為（R）-3-[(S)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-四氫噻唑-4-羧酸，結構式如下：

分子式：C₉H₁₂N₂O₄S

分子量：244.26

匹多莫德是一種有效的免疫功能促進劑，結構類似于二肽，不僅能促進非特異性免疫反應，還能促進特異性免疫反應。其增強免疫的原理在于：可增強巨噬細胞及中性粒細胞的吞噬活性，提高其趨化性；激活自然殺傷細胞；促進有絲分裂原引進的淋巴細胞增殖，使免疫功能低下時降低的輔助性T細胞（CD4⁺）與抑制性細胞（CD8⁺）的比值升高且恢復正常；通過刺激白介素-2和□-干擾素促進細胞免疫反應。

20世紀80年代后期，匹多莫德由意大利Poli?industria?chimica?S.P.A化學公司成功合成，并于1993年獲準上市用于臨床。該藥盡管本身無直接的抗菌及抗病毒活性，但通過對機體免疫功能的增強，可發揮顯著的抗細菌、抗病毒、抗真菌作用。臨床上用于防治兒童反復的呼吸道感染、老年人慢性支氣管炎、反復發作的泌尿系統感染、惡性腫瘤及化療、放療后的輔助治療。廣泛的臨床研究表明，療效可靠、人體耐受性好。

匹多莫德水溶性差，現主要劑型為口服液、片劑、膠囊劑、散劑，均屬于口服給藥，生物利用度受飲食影響較大，目前還沒有注射劑上市。注射劑為藥物胃腸道外給藥，例如靜脈內的給藥方式具有以下優點：1.靜脈注射或輸注藥物溶液，通常是水溶液，幾乎可以即時發揮藥效；2.藥物不受食物、肝腸循環等影響，能更容易地控制治療性反應；3.當患者處于吞咽障礙、腸道吸收功能失活或無意識狀態而不能口服給藥時，則必須通過腸道外途徑給藥。

單一的匹多莫德口服劑型已不能滿足臨床的使用需求，因而研制匹多莫德注射液則意義重大。制備匹多莫德靜脈給藥注射液，將會涉及一些因匹多莫德在水中對物理或化學條件變化敏感而導致的問題：1.匹多莫德在水中是難溶的，如若從水溶液中析出，用于靜脈給藥是十分危險的，因為顆粒性物質會阻斷血管；2.匹多莫德在水溶液中不穩定，易受溫度、pH的影響而產生雜質，尤其pH高于8.0時對溫度更加敏感。因此需要優化匹多莫德注射液的處方及工藝，使其在盡可能長的儲藏期內具有較高的穩定性與安全性。

中國專利文件CN1680427B（申請號200510009242.8）公開了易于水溶解的匹多莫德精氨酸鹽、賴氨酸鹽和葡甲胺鹽的注射劑及其制備方法；CN102100664A（申請號200910255660.3）公開了一種匹多莫德鉀鹽的注射劑及其制備方法；CN101843580A（申請號201010180714.7）、CN101411684A（申請號200810238861.8）、CN101612152A（申請號200810115387.X）、CN1840172A（申請號200610038082.4）和CN101134034A（申請號200610010461.2）均公開了使用某種堿性助溶劑制備匹多莫德鹽溶液以提高匹多莫德溶解度的方法。

上述申報專利雖選擇的堿性助溶劑不同，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、精氨酸等，但其特點均是先使匹多莫德成鹽，再制成該鹽的各種制劑，均無實質區別。這種方法并未改變匹多莫德在水溶液中對物理、化學條件變化的敏感性，因而所得注射液經熱壓滅菌后，在儲藏期內有關物質會顯著升高，給患者用藥帶來較大的安全隱患，而采用無菌操作制得的不滅菌注射劑，不僅生產成本高昂，而且在無菌保證上還存在安全隱患。

鑒于此，開發安全、穩定、制備工藝簡單、可滅菌的匹多莫德注射液則十分必要。

發明內容

本發明的目的是提供一種穩定的匹多莫德注射液及其制備方法，制備工藝簡單，可滅菌的匹多莫德注射液安全、穩定。