[發明專利]瑞格列奈脂質體固體制劑

有效

• 申請號: 201210222234.1
• 申請日: 2012-06-29
• 公開（公告）號: CN102727438A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: 楊明貴
• 申請（專利權）人: 海南美蘭史克制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/451;A61K47/24;A61K47/28;A61P3/10
• 代理公司: 北京遠大卓悅知識產權代理事務所(普通合伙) 11369
• 代理人: 劉冬梅

技術領域

本發明涉及一種抗糖尿病藥物瑞格列奈的新固體制劑，具體涉及一種瑞格列奈脂質體固體制劑，屬于醫藥制劑領域。

背景技術

瑞格列奈（Repaglinide）本品為白色或類白色結晶性粉末，無臭，在氯仿中易溶，在乙醇或丙酮中略溶，在水中幾乎不溶，在0.1mol/L鹽酸溶液中微溶。化學名稱為(S+)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸，分子式C₂₇H₃₆N₂O₄，分子量：452.59，結構式為：

瑞格列奈是甲基苯甲胺苯甲酸家族的一種新型口服降糖藥物，是非磺酰脲類口服降血糖藥，用于治療Ⅱ型糖尿病，其作用機制是瑞格列奈與胰島β細胞膜上的特異性受體結合，促進與受體偶聯的ATP敏感性鉀通道關閉，抑制鉀離子從β細胞外流，細胞膜去極化，鈣通道開放，鈣離子內流，促進胰島素分泌。其作用快于磺酰脲類，故餐后降血糖作用較快。為第一個進餐時服用的葡萄糖調節藥。最大的優點是可以模仿胰島素的生理性分泌，由此有效的控制餐后高血糖。

現在以瑞格列奈為活性成分，已有多種制劑研發，例如WO0121159公開了一種瑞格列奈或那格列奈與其他治療糖尿病的藥物的聯合用藥物，用于預防和治療Ⅱ型糖尿病及糖尿病相關的疾病。此專利還保護了瑞格列奈和藥物上可接受的載體的組合物及其制備方法，但是其保護的藥物組合物起效慢，是個值得并需要改進的地方。

專利文獻CN101695491A公開了一種瑞格列奈的緩釋制劑及其制備方法，處方經過了精心的篩選雖然解決了藥物難溶性問題，但是生物利用度、長期穩定性都是有待提高的地方。

在藥物載體輸送系統中，微乳、微球、納米粒、脂質體、藥質體等亞微粒的研究已經成為藥物新劑型研究中非常活躍的領域。將藥物包封于這些亞微粒中可以改變藥物在體內的分布，增加藥物在靶器官的分布量，從而提高療效，減輕毒副作用。

在靶向給藥系統中，脂質體的研究較為廣泛，脂質體在體內具有良好的靶向性和生物相容性。

脂質體（Liposome）最初是由英國學者Bangham和Standlish將磷脂分散在水中進行電鏡觀察時發現的。磷脂分散在水中自然形成多層囊泡，每層都是均未脂質的雙分子層；囊泡中央和各層之間被水相隔開，雙分子層厚度約為4nm。后來，將這種具有類似生物膜結構的雙分子小囊稱為脂質體。脂質體可分為多室脂質體和單室脂質體。單室脂質體又分為小單室脂質體和大單室脂質體。小單室脂質體為球形，尺寸一般為20-50納米；大單室脂質體的尺寸為微米數量級。

1971年英國萊門等人開始將脂質體用于藥物載體，主要作用機理是將藥物粉末或溶液包裹在脂質體雙層脂質膜所封閉的水相中或嵌入脂質體雙層脂質膜中，這種微粒具有類細胞結構，進入人體內主藥被網狀內皮系統吞噬而激活機體的自身免疫功能，并改變被包封藥物的體內分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，從而提高藥物的治療指數，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性。

近年來，隨著生物技術的不斷進展，脂質體制備工藝逐步完善，脂質體作用機制進一步闡明，加之脂質體適合體內降解、無毒性和無免疫原性，特別是大量試驗數據證明脂質體作為藥物載體可以提高藥物治療指數、降低藥物毒性和減少藥物副作用，并減少藥物劑量等優點。

作為一種新型藥物制劑，脂質體制劑具有以下優點：

（1）具有緩釋作用：活性成分緩慢釋放，延緩腎排泄和代謝，從而延長作用時間，提高質量效果；

（2）增加藥物的溶解性，提高制劑質量；

（3）具有靶向性：脂質體所載的藥物在肝、脾網狀內皮系統臟器局部維持高濃度，從而起到藥物器官靶向性作用；

（4）具有對活性藥物成分的保護作用。

（5）降低了藥物毒性。

發明內容

為了形成品質優良的瑞格列奈脂質體固體制劑，重要的是尋找能與瑞格列奈良好相容從而將其良好包封且不滲漏的成膜材料，以便形成品質優良的瑞格列奈脂質體，以及尋找能與瑞格列奈脂質體形成固體制劑的藥用輔料。