[發明專利]β-蒿甲醚多晶型物及其制備方法

有效

• 申請號: 201210209090.6
• 申請日: 2012-06-21
• 公開（公告）號: CN103509033A
• 公開（公告）日: 2014-01-15
• 發明（設計）人: 李金亮;趙楠;胡文軍
• 申請（專利權）人: 上海迪賽諾藥業有限公司;上海迪賽諾化學制藥有限公司
• 主分類號: C07D493/20
• 分類號: C07D493/20;A61K31/357;A61P33/06
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 祝蓮君;雷芳

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體地，涉及β-蒿甲醚多晶型物及其制備方法。

背景技術

瘧疾是當今世界發病率最高、危害最重的蚊媒傳染病，尤其是惡性瘧，至今仍威脅著熱帶、亞熱帶國家居民的健康。自20世紀60年代發現惡性瘧原蟲對抗瘧藥氯喹產生抗藥性至今，抗藥性惡性瘧原蟲已遍布于全球的惡性瘧流行區，且抗藥性強度不斷增強。

蒿甲醚對瘧原蟲紅內期有強大且迅速的殺滅作用，能迅速控制其臨床發作及癥狀。目前蒿甲醚的作用機制，主要是干擾瘧原蟲的表膜-線粒體功能，影響瘧原蟲紅內期的超微結構，阻斷瘧原蟲的營養攝取，使原蟲損失大量胞漿和營養物質而迅速死亡。

蒿甲醚是青蒿素的衍生物，是由我國自主研發的抗瘧疾特效藥，且其在中國傳統中藥學的基礎上發明的制劑復方蒿甲醚已經在國際上獲得廣泛認可，在全球79個國家獲得藥物銷售注冊，2002年列入WHO基本藥物核心目錄，截至2005年底已被26個亞非國家指定為瘧疾治療一線用藥。

蒿甲醚有α-蒿甲醚和β-蒿甲醚兩個差向異構體，具有抗瘧活性的主要是β-蒿甲醚。HermanJ.C.Yeh,Arnold?Brossi..Xuan-de?Luo等在Helvetica?Chimica?Acta,67,(1984),1515-1522中報道了β-蒿甲醚A型單晶的結構數據，該文獻只報道了培養A型單晶的溶劑為己烷，沒有報道適合工業化生產的制備方法。

陳亮維等在中國醫藥工業雜志，2000，31(10)，450~453中報道了β-蒿甲醚存在A型和B型兩種晶型，并報道了A型結晶具有如下特征峰2θ值：9.69°、10.20°、10.96°、11.31°、13.90°、14.20°、17.06°、17.77°、18.62°、19.43°、20.00°和20.37°，也沒有報道A型晶體的制備方法。

現有的兩種晶體中，A型結晶的穩定性好，但目前市場上的β-蒿甲醚產品都是A型結晶和B型結晶的混晶，沒有很純的A型結晶產品。

發明內容

本發明的目的之一在于提供一種適合工業化生產的、高純度的β-蒿甲醚A型多晶型物的制備方法。

本發明的另一目的在于提供一種β-蒿甲醚的新型多晶型物及其制備方法。

在本發明第一方面中，提供了一種β-蒿甲醚A型多晶型物的制備方法，包括步驟：

(1)提供一含β-蒿甲醚的溶液，所述溶液的溶劑選自下組：C_1~3的醇、丙酮、或其組合；

(2)將水以0.1~5升/分鐘的速度加入到步驟(1)的溶液中，進行析晶，從而得到β-蒿甲醚A型多晶型物，所述的速度按步驟(1)的溶液體積為50～100升計算。

在另一優選例中，所述的速度按步驟(1)的溶液體積為100升計算。

在另一優選例中，在步驟(2)中，所述的速度為0.5~2.5升/分鐘。

在另一優選例中，所述步驟(1)為：將β-蒿甲醚溶解于選自下組的有機溶劑：C_1~3的醇、丙酮、或其組合，形成所述的β-蒿甲醚的溶液。

在另一優選例中，所述的步驟(1)在15~25℃下進行。

在另一優選例中，在步驟(2)中，所述的析晶在5~15℃下進行。

在另一優選例中，在步驟(2)中，在析晶之后還包括分離步驟和干燥步驟。

在另一優選例中，所述的分離包括過濾。

在另一優選例中，所述方法包括步驟：

(i)在15~25℃下，將β-蒿甲醚溶解于選自下組的有機溶劑：C_1~3的醇、丙酮、或其組合，并攪拌0.5~2小時，形成一含β-蒿甲醚的溶液；

(ii)按步驟(i)的溶液體積為50～100升（優選100升）計算，將水以0.5~2.5升/分鐘的速度加入到步驟(i)得到的溶液中，在5~15℃下析晶1~6小時后，過濾，收集固體；

(iii)在25~35℃下，干燥步驟(ii)得到的固體，從而得到β-蒿甲醚A型多晶型物。

在本發明第二方面中，提供了β-蒿甲醚C型多晶型物，該多晶型物的X射線粉末衍射圖譜包括選自以下的3個或3個以上的2θ值：9.89±0.20°、12.23±0.20°、12.84±0.20°、17.44±0.20°、18.17±0.20°和19.80±0.20°。

在另一優選例中，所述的X射線粉末衍射圖譜基本如圖4所示。

在另一優選例中，差示掃描量熱法分析圖譜在88~90℃有特征吸熱峰。

在另一優選例中，所述的差示掃描量熱法分析圖譜基本如圖5所示。