[發(fā)明專利]制備達(dá)蘆那韋無定形物的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210205848.9
• 申請日: 2012-06-20
• 公開（公告）號: CN103509031A
• 公開（公告）日: 2014-01-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李金亮;趙楠;王錳
• 申請（專利權(quán)）人: 上海迪賽諾藥業(yè)有限公司;上海迪賽諾化學(xué)制藥有限公司
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 祝蓮君;雷芳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及制備達(dá)蘆那韋無定形物的方法。

背景技術(shù)

達(dá)蘆那韋(Darunavir)，商品名為Prezista，是由強(qiáng)生公司屬下的Tibotec公司研發(fā)的一種第一代非肽類HIV蛋白酶抑制劑，其結(jié)構(gòu)式如下式所示。

達(dá)蘆那韋可選擇性地抑制被感染細(xì)胞中的HIV編碼Gag-Pol多聚蛋白，阻止成熟病毒粒子的形成。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均已證明：達(dá)蘆那韋對已產(chǎn)生耐藥性的HIV病毒仍具有很強(qiáng)的抗病毒活性，且病毒對達(dá)蘆那韋產(chǎn)生耐藥性的傾向較低。

現(xiàn)有技術(shù)中，WO03/106461已報(bào)道了達(dá)蘆那韋的多種多晶型物及其制備方法：A型結(jié)晶(乙醇溶劑合物)、B型結(jié)晶(水合物)、C型結(jié)晶(甲醇溶劑合物)、D型結(jié)晶(丙酮溶劑合物)、E型結(jié)晶(二氯甲烷溶劑合物)、F型結(jié)晶(乙酸乙酯溶劑合物)、G型結(jié)晶(1-甲氧基-2-丙醇溶劑合物)、H型結(jié)晶(苯甲醚溶劑合物)、I型結(jié)晶(四氫呋喃溶劑合物)、J型結(jié)晶(異丙醇溶劑合物)、K型結(jié)晶(甲磺酸溶劑合物)，雖然同時(shí)也公開了無定形物，但并沒有報(bào)道無定形物的制備方法。

WO2011048604報(bào)道了以達(dá)蘆那韋乙醇溶劑合物為原料，制備無定形達(dá)蘆那韋的如下五種方法：

一、將達(dá)蘆那韋乙醇溶劑合物溶于50倍量(體積與重量比，mL/g，下同)的二氯甲烷中，在高真空的ATFD容器中以5L/小時(shí)的速度給料，36-40℃下邊給料邊蒸去溶劑，最后用15倍量的二氯甲烷再進(jìn)行沖洗，得到無定形達(dá)蘆那韋。該方法操作較復(fù)雜，且需使用ATFD容器這一特殊設(shè)備，生產(chǎn)成本高。

二、將達(dá)蘆那韋乙醇溶劑合物溶于5000倍量的二氯甲烷(或正庚烷或異丙醚)中，然后減壓蒸去溶劑得到無定形達(dá)蘆那韋。該方法需使用大量的溶劑，環(huán)境污染大且生產(chǎn)成本高。

三、將達(dá)蘆那韋乙醇溶劑合物溶于5倍量的乙酸乙酯中，然后蒸去乙酸乙酯，再加入5倍量的正庚烷，分離得到無定形達(dá)蘆那韋。經(jīng)發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)該方法制得的無定形物通常是油狀物，不易形成固體，不利于后續(xù)的操作和使用。

四、將達(dá)蘆那韋乙醇溶劑合物加熱至110-120℃使其熔融，然后冷卻到25-35℃，得到無定形達(dá)蘆那韋。

五、將達(dá)蘆那韋乙醇溶劑合物懸浮在甘油中，加熱至110-120℃，然后冷卻到25-35℃，再加入水，分離得到無定形達(dá)蘆那韋。

上述第四、五種方法溫度過高，操作不方便，成本高，且結(jié)晶過程中容易產(chǎn)生雜質(zhì)，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

因此，本領(lǐng)域仍然急需研發(fā)一種操作簡便、環(huán)境友好、生產(chǎn)成本低、適合工業(yè)化生產(chǎn)的達(dá)蘆那韋無定形物的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種操作簡便、環(huán)境友好、生產(chǎn)成本低、適合工業(yè)化生產(chǎn)的達(dá)蘆那韋無定形物的制備方法。

在本發(fā)明第一方面中，提供了一種達(dá)蘆那韋無定形物的制備方法，包括步驟：

(1)將達(dá)蘆那韋或其溶劑合物溶解在第一溶劑中，形成含達(dá)蘆那韋的第一溶液，所述第一溶劑為甲醇或含甲醇的混合溶劑；

(2)將含達(dá)蘆那韋的第一溶液與第二溶劑混合，形成含達(dá)蘆那韋的第二溶液并析出達(dá)蘆那韋，從而得到無定形達(dá)蘆那韋，所述第二溶劑為水或水和甲醇的混合溶劑。

在另一優(yōu)選例中，在所述的水和甲醇的混合溶劑中，所述的水的體積含量為≥90％；較佳地為≥95％；更佳地≥98％。

在另一優(yōu)選例中，所述第二溶劑為水。

在本發(fā)明第二方面中，提供了一種達(dá)蘆那韋無定形物的制備方法，包括步驟：

(i)提供含達(dá)蘆那韋的第一溶液，所述第一溶液包含：達(dá)蘆那韋或其溶劑合物，以及第一溶劑，所述的第一溶劑為甲醇或含甲醇的混合溶劑；

(ii)將含達(dá)蘆那韋的第一溶液與第二溶劑混合，形成含達(dá)蘆那韋的第二溶液并析出達(dá)蘆那韋，從而得到無定形達(dá)蘆那韋，所述第二溶劑為水或水和甲醇的混合溶劑。

在另一優(yōu)選例中，在所述的水和甲醇的混合溶劑中，所述的水的體積含量為≥90％；較佳地為≥95％；更佳地≥98％。

在另一優(yōu)選例中，所述第二溶劑為水。

在另一優(yōu)選例中，所述含甲醇的混合溶劑還含有其它有機(jī)溶劑，所述的其它有機(jī)溶劑為20℃下在水中的溶解度≥5%的有機(jī)溶劑；

較佳地，所述的其它有機(jī)溶劑為20℃下在水中的溶解度≥20%的有機(jī)溶劑；更佳地選自下組：C_2-3的醇、丙酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)、N’N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、或其組合。