[發明專利](2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二惡茂-5-基)丙酸制法

有效

• 申請號: 201210204282.8
• 申請日: 2012-06-20
• 公開（公告）號: CN102718739A
• 公開（公告）日: 2012-10-10
• 發明（設計）人: 徐紅巖;李忠亮;飯島悠介
• 申請（專利權）人: 吉爾生化（上海）有限公司;濱海吉爾多肽有限公司
• 主分類號: C07D317/46
• 分類號: C07D317/46
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司 31113
• 代理人: 張勁風

技術領域

本發明涉及化合物(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二惡茂-5-基)丙酸的制備方法。?

背景技術

化合物(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二惡茂-5-基)丙酸是一種應用于多肽合成領域的一種非天然氨基酸保護試劑，在已公開的美國專利US?2010/0087622?A1中，其合成經過七步，操作難度較大。本發明對合成路線做了改進。

發明內容

本發明的目的是提供一種(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二惡茂-5-基)丙酸的制備方法，主要解決現有合成路線步驟多、操作難度大的技術問題。

本發明的技術方案：一種(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二惡茂-5-基)丙酸制法，包括以下步驟：

由左旋多巴與芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺反應生成芴甲氧羰酰左旋多巴，由芴甲氧羰酰左旋多巴與2，2-二甲氧基丙烷反應生成(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二惡茂-5-基)丙酸；

芴甲氧羰酰左旋多巴與2，2-二甲氧基丙烷反應生成(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二惡茂-5-基)丙酸步驟中溶劑使用四氫呋喃，催化劑使用對甲苯磺酸吡啶鹽；

由左旋多巴與芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺反應生成芴甲氧羰酰左旋多巴的操作步驟為，將左旋多巴與碳酸氫鈉摩爾比1:1~6混合，加入水攪拌，加入丙酮攪拌，加入與左旋多巴摩爾比為1:0.8~1.3芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺，攪拌過夜，旋蒸除去丙酮，乙醚洗水層，加入乙酸乙酯，調pH至酸性，分液，萃取，水洗乙酸乙酯層，干燥，濃縮，加入石油醚結晶，得芴甲氧羰酰左旋多巴；

芴甲氧羰酰左旋多巴與2，2-二甲氧基丙烷反應生成(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二惡茂-5-基)丙酸的操作步驟如下，將芴甲氧羰酰左旋多巴溶于四氫呋喃中，加入摩爾比為1：1~20的2，2-二甲氧基丙烷，加入摩爾比為：0.1~0.5的對甲苯磺酸吡啶鹽，回流0.5~50小時，反應后濃縮掉四氫呋喃，加入乙酸乙酯溶解，蒸餾水洗若干次，氯化鐵溶液洗若干次，水洗若干次乙酸乙酯層干燥，過濾，濃縮，在石油醚乙酸乙酯中重結晶，得到(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二惡茂-5-基)丙酸。

本發明的有益效果：本發明只用了兩步解決了以往技術中七步解決的問題，收率為55-77%左右，操作簡單，易于放大。本發明利用了氯化鐵與鄰苯二酚的特征反應降低了未反應的原料芴甲氧羰酰左旋多巴在有機溶劑中的溶解性，以便在萃取過程中逐步將未縮合的原料除去，放寬了反應條件，易于操作，易于拿到產品，省時省力。

具體實施方式

實施例1

?將左旋多巴與碳酸氫鈉摩爾比1:4混合，加入水攪拌，加入丙酮攪拌，加入與左旋多巴摩爾比為1:0.95芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺，攪拌過夜，旋蒸除去丙酮，乙醚洗水層，加入乙酸乙酯，調pH至4，分液，萃取，水洗乙酸乙酯層，干燥，濃縮，加入石油醚結晶，過濾，烘干，得芴甲氧羰酰左旋多巴。

芴甲氧羰酰左旋多巴與2，2-二甲氧基丙烷反應生成(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二惡茂-5-基)丙酸的操作步驟如下，將芴甲氧羰酰左旋多巴溶于四氫呋喃中，加入摩爾比為1:10的2，2-二甲氧基丙烷，加入摩爾比為：1:0.2的對甲苯磺酸吡啶鹽，回流8小時，反應后濃縮掉四氫呋喃，加入乙酸乙酯溶解，蒸餾水洗1次，氯化鐵溶液洗3次，水洗2次，乙酸乙酯層干燥，過濾，濃縮，在石油醚乙酸乙酯中重結晶，得到(2S)-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-3-(2,2-二甲基-1,3-苯并二惡茂-5-基)丙酸。收率65%。