[發明專利]布魯頓酪氨酸激酶的抑制劑

有效

• 申請號: 201210200042.0
• 申請日: 2006-12-28
• 公開（公告）號: CN102746305A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發明（設計）人: L·霍尼伯格;E·維爾納;Z·潘
• 申請（專利權）人: 藥品循環公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 梁謀;楊思捷

1.一種制備1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物4)的方法，該方法包括：

用酸處理化合物3：

化合物3

其中化合物3以R構型或S構型或它們的混合物存在，然后用丙烯酰氯偶連，得到化合物4：

化合物4

其中化合物4以R構型或S構型或它們的混合物存在。

2.權利要求1所述的方法，其中所述酸是鹽酸。

3.權利要求1所述的方法，其中所述酸是二噁烷中的鹽酸。

4.權利要求1所述的方法，其中所述方法包括用二噁烷中的鹽酸處理化合物3，然后干燥并濃縮反應產物，并用丙烯酰氯偶連。

5.權利要求1所述的方法，其中用檸檬酸水溶液和鹽水洗滌化合物4。

6.權利要求1所述的方法，其中用快速色譜法純化化合物4。

7.權利要求1所述的方法，其中化合物3以R構型和S構型的混合物存在，化合物4以R構型和S構型的混合物存在。

8.權利要求1所述的方法，其中化合物3以R構型存在，化合物4以R構型存在。

9.權利要求1所述的方法，其中化合物3以S構型存在，化合物4以S構型存在。

10.權利要求1所述的方法，其還包括形成化合物4的藥物可接受的鹽。

11.權利要求1所述的方法，其還包括將化合物4與無機酸反應形成藥物可接受的鹽。

12.權利要求11所述的方法，其中所述無機酸是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、或偏磷酸。

13.權利要求1所述的方法，其還包括將化合物4與有機酸反應形成藥物可接受的鹽。

14.權利要求13所述的方法，其中所述有機酸是乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4’-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、或粘康酸。

15.權利要求1所述的方法，其中化合物3是在Mitsunobu反應條件下將化合物2

化合物2

與3-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯反應來制備的。

16.權利要求15所述的方法，其中Mitsunobu反應條件包括使用聚合物連接三苯膦、偶氮二甲酸二異丙酯、和四氫呋喃。

17.權利要求15所述的方法，其中化合物3用快速色譜法純化。