[發(fā)明專利]一種總藤黃酸抗腫瘤藥制劑的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210199497.5
• 申請日: 2012-06-18
• 公開（公告）號: CN102688267A
• 公開（公告）日: 2012-09-26
• 發(fā)明（設計）人: 郭宏昌
• 申請（專利權(quán)）人: 郭宏昌
• 主分類號: A61K36/185
• 分類號: A61K36/185;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州中民專利代理有限公司 41110
• 代理人: 郭中民

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種總藤黃酸抗腫瘤藥制劑的制備方法。

背景技術(shù)

腫瘤是當今世界直接危及人類生命健康的最常見、最嚴重的疾病之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織報告：全世界現(xiàn)有腫瘤患者約?7600?萬，每年新增?700?萬，因癌癥死亡的達?600?萬，占總死亡人數(shù)的?12%；在我國腫瘤死亡率城市為128.05人/10萬人，農(nóng)村為105.53人/10萬人，為第二大死亡原因。腫瘤在前十名主要疾病排名中列第二位，死亡率為?8.58/10?萬，占死亡總?cè)藬?shù)的?21.58%。臨床上腫瘤多采用綜合療法，以手術(shù)切除、放療、化療和免疫治療相結(jié)合。目前,國際上臨床常用的抗腫瘤藥物約?80?余種。?傳統(tǒng)上,抗腫瘤藥物皆根據(jù)其來源和作用機制進行分類,一般分為烷化劑、抗代謝藥物、抗生素、植物藥、激素和其他(包括鉑類、門冬酰胺酶、靶向治療等)?六大類。近幾年來，腫瘤化療取得了一定的進展，腫瘤患者的生存時間明顯延長，但仍沒有取得令人滿意的療效，尤其是在致命性最強的實體瘤方面。而且化療藥物在治療癌癥同時產(chǎn)生的副作用大，不利于長期用藥。隨著科學的發(fā)展，中藥抗腫瘤也取得了很大的發(fā)展，長春堿、喜樹堿、紫杉醇、三尖酯堿的相繼出現(xiàn)，更使中藥抗腫瘤出現(xiàn)可喜的前景。目前，從自然界尋找具有抗腫瘤作用的療效確切、毒副作用低的藥物成為抗腫瘤藥物研究的關(guān)鍵問題，有較大的應用前景和重大的學術(shù)、社會影響。天然活性藥物已經(jīng)成為現(xiàn)代新藥研發(fā)的趨勢。

藤黃系藤黃科(Gittiferae)植物(Garcinia?hanburyiHook·f·)所分泌的干燥樹脂,呈圓柱狀或不規(guī)則塊狀物，黃棕色，質(zhì)脆易碎。主產(chǎn)于柬埔寨、泰國、越南，同科屬植物我國南方也有分布。據(jù)我國古代醫(yī)書記載，藤黃味酸澀、有毒、具有攻毒蝕瘡、破血散結(jié)等功效，主治癰疽、腫毒、頑癬、惡瘡。藤黃在國外常被用作利尿劑，治療水腫和腦出血時的血壓升高，現(xiàn)已收載于《美國藥典》第10版。自1973年以來,我國多個單位協(xié)作，從藤黃中分離出藤黃酸、別藤黃酸、新藤黃酸,并進行了腫瘤抑制實驗、藥效學及臨床驗證，取得了滿意的效果。藤黃主要成分由70%～80%的樹脂和15%～25%的樹膠組成。主要含藤黃酸（gambogic?acid），新藤黃酸（neogambogic?acid）、別藤黃酸（allogambogic?acid）、桑藤黃素（morellin）、異桑藤黃素（isomorellin）、桑藤黃酸（morellic?acid）、異桑藤黃酸（isomorellic?acid）等成分，其中藤黃酸是其主要有效成分。藤黃酸具有較強的抗癌活性，實驗表明，對體外人體肝癌細胞株有殺傷作用，當濃度為5μg/ml，作用24h即可有效地殺傷肝癌細胞，其抗癌作用與藥物濃度及作用時間呈正相關(guān)；對小鼠白血病L1210有一定的抑制作用；對艾氏腹水癌有明顯的抑制作用。臨床研究證明，本品對乳腺癌、淋巴瘤、皮膚癌、胃癌均有一定療效，而對正常造血系統(tǒng)和白細胞無影響。

藤黃酸分子式為C38H44O9，相對分子質(zhì)量為628.34，為橙黃色無定型粉末，具有光學活性。在醇類、酮類等有機溶劑中溶解度較大，但是在水中溶解度很小，僅為0.002?g/mL。該成分穩(wěn)定性較差，在生產(chǎn)應用過程中易受到溶劑、濕度、溫度、光照以及pH值等條件的影響而分解。

藤黃酸是藤黃科植物藤黃所分泌的干燥樹脂的有效成分之一，與抗腫瘤化藥、長春堿、長春新堿、喜樹堿相比，藤黃酸具有較強的抗腫瘤作用，其抗瘤譜廣，毒性較低的特點，而且毒性更小，有希望成為新結(jié)構(gòu)類型的抗腫瘤藥物。

目前臨床使用的藤黃酸常以注射劑為主，由于藤黃酸水溶性很差，目前報道的藤黃酸原料主要是使用硼砂溶液溶解配制的，該方法穩(wěn)定性差，臨床使用不安全。為增強藤黃酸的片劑、膠囊劑、口服液、顆粒劑以及注射劑等多種劑型開發(fā)的可行性，需要解決藤黃酸溶解度差這一問題。有研究表明，在藤黃酸原料藥中加入L-精氨酸、葡甲胺、賴氨酸等助溶劑或者聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯等增溶劑，制備藤黃酸溶液可顯著改善其溶解度和穩(wěn)定性，適用于各種劑型的開發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是根據(jù)現(xiàn)代天然藥物化學分離純化理論采用有機溶劑回流提取和硅藻土混均滲漉提取吡啶成鹽，三次重結(jié)晶，鹽酸調(diào)pH值，用丙酮或乙醇有機溶劑置換萃取等分離相結(jié)合的技術(shù)手段分離純化藤黃酸，將藤黃酸提取物與可溶性殼聚糖結(jié)合制備口服液。相對而言，本發(fā)明具有工藝簡單、分離效率高，產(chǎn)量可達生產(chǎn)要求，操作方便、簡單的優(yōu)點。

本發(fā)明的目的可通過下述技術(shù)措施來實現(xiàn)：

本發(fā)明的制備方法包括下述步驟：