[發(fā)明專利]磺酰胺類化合物及其用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210199207.7
• 申請日: 2012-06-15
• 公開（公告）號: CN102702057A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 徐玉芳;趙振江;黃瑾;朱維平;劉莉;王立言;楊春梅;朱偉龍;張辰;李洪林
• 申請（專利權(quán)）人: 華東理工大學(xué)
• 主分類號: C07C335/26
• 分類號: C07C335/26;A61K31/17;A61P35/00
• 代理公司: 上海順華專利代理有限責(zé)任公司 31203
• 代理人: 薛美英

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種磺酰胺類化合物及其用途。

背景技術(shù)

碳酸酐酶(Carbonic?Anhydrases，CAs)是一類分布廣泛的含鋅金屬酶，一共含有16個同工酶，碳酸酐酶能可逆性地催化CO₂的水合反應(yīng)，產(chǎn)生參與人體多種生理功能的HCO₃^-及H⁺，在調(diào)節(jié)pH方面起到重要作用。

CAIX是由酸性氨基酸組成的跨膜糖蛋白，作為CO₂水化可逆反應(yīng)的催化劑，能催化CO₂生成H⁺和HCO₃^-，HCO₃^-與細胞內(nèi)Cl^-交換，維持細胞內(nèi)堿性環(huán)境而有利于細胞的生長；細胞內(nèi)H⁺則通過離子泵、H⁺-Na⁺交換等方式運輸?shù)郊毎猓辜毎鉃樗嵝晕h(huán)境，細胞外酸性環(huán)境可以激活細胞表面蛋白，對細胞增殖的調(diào)控、轉(zhuǎn)化方面起著重要作用(Ivanov，S；et.al.；Am.J?Pathol.2001，158(3)：905-919)。

細胞外CAIX的表達促進腫瘤細胞與其鄰近的成纖維細胞和上皮細胞耦合，這些鄰近的細胞，尤其是成纖維細胞，有助于CAIX催化水合產(chǎn)生額外的二氧化碳，加強細胞間質(zhì)環(huán)境的酸化，從而進一步促進腫瘤發(fā)展。最近用RNA干擾試驗證實CAIX確實在腫瘤正常和缺氧環(huán)境下，對腫瘤的生長、生存、發(fā)展、浸潤和轉(zhuǎn)移有重要作用(謝澤銓，崔旭，莊惠強，楊澤送，葉烈夫，碳酸酐酶IX對腎癌的診療價值，現(xiàn)代泌尿外科雜志，2011，16(1)，88-90；Swietach，P；et.al.；Cancer?Metastasis?Rev.2007，26：299-310)。CAIX已在宮頸癌、卵巢癌、腎癌、食道癌、肺癌、乳腺癌及腦癌中被檢測到(朱諾，碳酸酐酶IX在腫瘤研究中的進展，蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2011，36(4)，432-434)。

鑒于此，研制碳酸酐酶IX的抑制劑備受藥物學(xué)家們的關(guān)注。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的發(fā)明人綜合運用計算機藥物設(shè)計、藥物化學(xué)和分子生物學(xué)方法和技術(shù)，設(shè)計并合成了一系列磺酰胺類化合物，其中一些化合物在具有顯著的CAIX抑制活性，具備良好的成藥前景。

本發(fā)明的一個目的在于，提供一種磺酰胺類化合物，所述的磺酰胺類化合物為式I所示化合物，或其在藥物學(xué)上可接受的鹽：

式I中，R₁～R₁₀分別獨立選自：氫(H)，C₁～C₆烷氧基，鹵素(F、Cl、Br或I)，硝基(-NO₂)，氨基(-NH₂)或磺酰胺基(-SO₂NH₂)中一種，且R₁～R₁₀中至少有一個為磺酰胺基(-SO₂NH₂)。

本發(fā)明另一個目的在于，揭示本發(fā)明所提供的磺酰胺類化合物的一種用途，即式I所示化合物，或其在藥物學(xué)上可接受的鹽作為碳酸酐酶IX抑制劑的應(yīng)用，或者說，即式I所示化合物，或其在藥物學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防或治療與碳酸酐酶IX相關(guān)疾病(如宮頸癌、卵巢癌、腎癌、食道癌、肺癌、乳腺癌及腦癌等)的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明又一個目的在于，提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含式I所示化合物，或其在藥物學(xué)上可接受的鹽。

所述的藥物組合物還可以包括：合適的稀釋劑或填料：例如糖類如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇；合適的纖維素制劑或鈣磷酸鹽(例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣)；合適的粘結(jié)劑：例如淀粉糊，玉米淀粉，小麥淀粉，大米淀粉，馬鈴薯淀粉等。

如果需要，還可增加崩解劑和/或以抵抗胃液的合適包衣劑等。本發(fā)明提供的藥物組合物可制成多種劑型，以口服或注射方式給藥。

具體實施方式

本發(fā)明還提供一種制備本發(fā)明所述磺酰胺類化合物的方法，其主要步驟是：以苯甲酸衍生物(式II所示化合物)為起始原料，首先將其制成相應(yīng)的酰鹵中間體(式III所示化合物)，然后再將該酰鹵中間體與硫酸氰鈉(NaNCS)反應(yīng)得到中間體(式IV所示化合物)，最后，所得中間體與苯胺衍生物(式V所示化合物)反應(yīng)得到目標(biāo)物(式I所示化合物)。