[發明專利]新的哌嗪衍生物及其醫藥用途

無效

• 申請號: 201210198762.8
• 申請日: 2012-06-18
• 公開（公告）號: CN103508981A
• 公開（公告）日: 2014-01-15
• 發明（設計）人: 陳蓉;王建彬
• 申請（專利權）人: 北京美倍他藥物研究有限公司
• 主分類號: C07D295/185
• 分類號: C07D295/185;C07D307/33;C07D307/58;C07D407/04;C07D491/22;C07D305/14;C07D493/22;A61K31/495;A61K31/496;A61P35/00;A61P23/00;A61P29/00;A61P7
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技術領域

本發明涉及式I所示的哌嗪衍生物或其藥學上可接受的鹽，以及含有式I所示的哌嗪衍生物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物，以及式I所示的新的哌嗪衍生物或其藥學上可接受的鹽用于制備藥物的用途。

其中，D為含有羥基的藥物基，R為H或碳原子數1-3的烷基，n為1-4的整數。

背景技術

藥物的生物利用度是影響口服藥物有效性的重要藥代動力學參數。藥物的吸收常常受限于許多障礙，包括生理性的(如內皮細胞致密性)，生化性的(外流性轉運體)及化學性的(體積，脂溶性，分子量，電荷等)。由于這些因素的影響，導致白藜蘆醇，姜黃素，穿心蓮內酯，脫水穿心蓮內酯，葛根素，喜樹堿及其衍生物，紫杉醇及其衍生物，多西紫杉醇及其衍生物，水飛戟素及水飛薊賓，雷公藤內酯及其類似物，銀杏內酯B及其類似物，丙泊酚等藥物的生物利用度低，限制了其臨床應用。

發明內容

本發明的研究者發現，將哌嗪或甲基哌嗪通過琥珀酸或戊二酸與含羥基的藥物偶聯形成的衍生物可以作為鈉依賴性的多維生素轉運體(Sodium?Dependent?Multivitamin?Transporter，SMVT)的底物，通過SMVT介導的轉運途徑吸收，提高口服生物利用度。

本發明提供式I所示的哌嗪衍生物或其藥學上可接受的鹽：

其中，D-為含有羥基的藥物基，R為H或碳原子數1-3的烷基，n為1-4的整數。

D-OH所代表的含有羥基的藥物選自如下，但是并不局限于如下藥物：白藜蘆醇，姜黃素，穿心蓮內酯，脫水穿心蓮內酯，葛根素，喜樹堿及其衍生物，紫杉醇及其類似物，水飛戟素及水飛薊賓，雷公藤內酯及其類似物，銀杏內酯B及其類似物，丙泊酚。

因此，本發明提供結構如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通過琥珀酸或戊二酸與白藜蘆醇連接的化合物：

式Ia和Ib中，R為H或碳原子數1-3的烷基，n為1-4的整數。

本發明提供結構如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通過琥珀酸或戊二酸與姜黃素連接的化合物：

式Ic中，R為H或碳原子數1-3的烷基，n為1-4的整數。

本發明提供結構如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通過琥珀酸或戊二酸與穿心蓮內酯連接的化合物：

式Id和Ie中，R為H或碳原子數1-3的烷基，n為1-4的整數。

本發明提供結構如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通過琥珀酸或戊二酸與脫水穿心蓮內酯連接的化合物：

式If和Ig中，R為H或碳原子數1-3的烷基，n為1-4的整數。

本發明提供結構如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通過琥珀酸或戊二酸與葛根素連接的化合物：

式Ih中，R為H或碳原子數1-3的烷基，n為1-4的整數。

本發明提供結構如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通過琥珀酸或戊二酸與水飛薊賓連接的化合物：

式Ii和Ij中，R為H或碳原子數1-3的烷基，n為1-4的整數。

本發明提供結構如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通過琥珀酸或戊二酸與喜樹堿及其衍生物連接的化合物：

式Ik，I1和Im中，R為H或碳原子數1-3的烷基，n為1-4的整數。

本發明提供結構如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通過琥珀酸或戊二酸與紫杉醇或多烯紫杉醇連接的化合物：

式In或Io中，R為H或碳原子數1-3的烷基，n為1-4的整數。

本發明提供結構如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通過琥珀酸或戊二酸與銀杏內酯B連接的化合物：

式Ip中，R為H或碳原子數1-3的烷基，n為1-4的整數。

本發明提供結構如下所示的哌嗪或甲基哌嗪通過琥珀酸或戊二酸與丙泊酚連接的化合物：

式Iq中，R為H或碳原子數1-3的烷基，n為1-4的整數。

本發明還提供式I所示的哌嗪衍生物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物：