[發明專利]羥胺衍生物在治療神經退行性病變中的應用

無效

• 申請號: 201210194795.5
• 申請日: 2012-06-14
• 公開（公告）號: CN103479602A
• 公開（公告）日: 2014-01-01
• 發明（設計）人: 黎維勇;王金水
• 申請（專利權）人: 黎維勇
• 主分類號: A61K31/133
• 分類號: A61K31/133;A61P25/28
• 代理公司: 武漢楚天專利事務所 42113
• 代理人: 雷速

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及用于治療由神經退行性病變引發的各類疾患的藥物，具體涉及羥胺衍生物在制備用于治療神經退行性病變引發的疾病的藥物中的應用。

背景技術

蛋白質棕櫚酸酰化是把一個16碳脂肪鏈的飽和脂肪酸(棕櫚酸，palmitate)通過硫脂鍵連接到蛋白質分子中半胱氨酸殘基的修飾作用。這一過程由一組DHHC酶類(PAT)催化完成(如圖所示)。

棕櫚酸酰化是機體內唯一的可逆性的蛋白質脂類修飾作用，所以它對細胞的分子生物活動的意義極其重要(文獻，Y.Fukata，M.Fukata，Protein?palmitoylation?in?neuronal?development?and?plasticity.Nat?Rev?Neurosci.11，161-175(2010))。

機體細胞，特別是神經細胞，當中的主要功能性蛋白質在細胞漿中為自由的溶解狀態，不會自主移動到細胞膜上去發揮它們應有的生物學功能。然而，這種可逆的脂類修飾作用會增加主要功能性蛋白質的疏水特性，引導這些功能性蛋白質定位于細胞膜表面，從而實現其生物學功能。在神經細胞中的重要生物學功能比如，蛋白質的信號傳導，細胞離子通路開關，蛋白質與蛋白質之間的相互作用等等，這些基礎的生物學功能直接表現于調節神經節的生長和可塑性(適應性)，神經軸突的延伸，神經節絲足的形成，以及樹突小棘的出現和形成豐富的神經網絡連接等，這些重要生物學功能均涉及蛋白質的棕櫚酸化修飾。

另一方面，發揮了作用的功能蛋白質需要脫離細胞膜表面，或者重新被循環利用，或者進入細胞的清理分解過程。但是，這一過程需要去除功能性蛋白的棕櫚酸修飾才能實現。生物機體中存在一類去棕櫚酸修飾的酶類(去酯酰修飾酶，thioesterase)能很好地完成這一任務。但是隨年齡的增長或這類酶的基因變異都會使去酯酰修飾酶活性降低或徹底喪失，這些酯類修飾的功能蛋白的重新利用和分解過程就會被破壞，身體正常細胞內逐漸出現棕櫚酸酰化蛋白沉積物，從而引起過氧化和內質網壓力，最終細胞喪失功能并逐漸凋亡，導致神經退行性病變等發生(文獻，1>Molander-Melin?et?al.2005.J?Neurochem?92.171-182；2>Valencia?at?al.?2010?J?Neurosci，Res.88.179-190；3>Baekkeskov?and?Kanaani，Palmitoylation?cycles?and?regulation?of?protein?function(Review).Mol?Membr?Biol.26，42-54(2009).

去酯酰修飾酶變異的隱性遺傳病，由于其活力缺失，酯酰化的蛋白質不能有效地被細胞分解或重新利用，最終導致酯酰化蛋白質大量沉淀引發腦癱等嚴重的遺傳性病患(Vesa?et?al，1995，nature，376，584-587)。許多功能性神經系統蛋白，比如神經節后膜致密蛋白(PSD-95)以及神經節前膜生長相關蛋白(GAP-43)等都經過這樣動態的棕櫚酸酰化的修飾調節來完成它們的基本生物學功能。而這些功能性蛋白質對于維持大腦及周圍神經的活動有著至關重要的作用。干擾了正常的棕櫚酸酰化的循環通常會引起嚴重的神經系統的疾患。比如老年癡呆，帕金森氏病，亨廷頓舞蹈癥等(文獻：1)Jacobowitz?and?kallarakal，2004，Neurotox，res，6，245-257；2)Molander-Melin?et?al.?2005.J?Newrochem?92.171-182；3>Valencia?at?al.2010?J?Neurosci，Res.88.179-190.)。

自然界中存在一類高效的去除蛋白質棕櫚酸酰化的小分子化合物-羥胺(HA，hydroxylamine)(文獻：kirby?et?al，2008，chem?commun，7，4428-4429)，但是它卻對生物機能有毒性，致血紅蛋白中的鐵卟啉甲基化而失去攜氧能力。