[發(fā)明專利]氟代紫杉烷類衍生物在制備治療肝癌藥物中的用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210193416.0
• 申請日: 2012-06-10
• 公開（公告）號: CN103479613A
• 公開（公告）日: 2014-01-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孫遜;林國強;謝程;徐亮;昌軍
• 申請（專利權(quán)）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K31/337
• 分類號: A61K31/337;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 上海元一成知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬藥物化學領(lǐng)域，涉及氟代紫杉烷類衍生物在制藥中的新用途，具體涉及氟代紫杉烷類衍生物在制備治療肝癌藥物中的用途。

背景技術(shù)

紫杉醇（taxol）和多烯紫杉醇（docetaxel）是紫杉烷類化合物家族中的兩個代表性的藥物。Wall等（J.Am.Chem.Soc.1971,93，2325）于1971年首次從美洲紅豆杉屬植物短葉紅豆杉（Taxus?breviolia）的樹皮中提取分離得到的一個二萜類化合物，主要用于治療卵巢癌、乳腺癌及非小細胞肺癌。1985年法國羅納普朗克樂安公司和法國國家自然科學研究中心由10-DAB進行半合成得到多烯紫杉醇，經(jīng)研究顯示其水溶性比紫杉醇好，抗腫瘤譜更廣，對除腎癌、結(jié)、直腸癌以外的其他實體瘤都有效。在相當?shù)亩拘詣┝肯拢淇鼓[瘤作用比紫杉醇高1倍。研究顯示，紫杉醇類化合物的抗腫瘤作用機制是通過誘導和促使微管蛋白聚合成微管，同時抑制所形成微管的解聚，產(chǎn)生穩(wěn)定的微管束，使微管束的正常動態(tài)再生受阻，細胞在有絲分裂時不能形成正常的有絲分裂紡錘體，從而抑制了細胞分裂和增殖。研究者認為，多烯紫杉醇抗腫瘤活性增強的原因是C-13側(cè)鏈N上的叔丁氧羰基替代了苯甲酰基。研制具有新的藥物活性的氟代多烯紫杉醇衍生物以成為本領(lǐng)域研究人員的關(guān)注熱點，如中國發(fā)明專利ZL?200510027537.8（紫杉醇衍生物）公開了一系列氟代多烯紫杉醇衍生物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個目的是提供氟代紫杉烷類衍生物在制藥中的新用途，具體涉及式（1）所示的氟代紫杉烷類衍生物在制備治療肝癌藥物中的用途。

式中，R₁為氫原子或氟，R₂為氫原子或氟，R₃為氫原子或氟，R₄為氫原子或氟，R₅為氫原子或氟。

更具體的，本發(fā)明氟代紫杉烷類衍生物是下述的化合物，

本發(fā)明經(jīng)體外藥理研究顯示，所述的氟代紫杉烷類衍生物具有明顯抗腫瘤作用以及良好的劑量依賴關(guān)系。對兩種人癌細胞株人口腔表皮癌細胞株（KB-0528）和人早幼粒細胞白血病細胞株（HL60-0607-2），三種多藥耐藥性（MDR）細胞株（KBR-0530，KBR-0602，和HL60OR-0604-2）進行了細胞毒活性測試，結(jié)果顯示，所述的氟代紫杉烷類衍生物其抗腫瘤作用與多烯紫杉醇活性相當，甚至優(yōu)于多烯紫杉醇；對ICR小鼠H22肝癌進行了體內(nèi)藥理實驗和實驗治療，結(jié)果顯示，所述的氟代紫杉烷類衍生物能抑制肝癌細胞的分裂和增殖，具有明顯的治療肝癌的作用。

本發(fā)明的氟代紫杉烷類衍生物可作為藥物有效成分制成包含安全有效量氟代紫杉烷類衍生物及藥用載體的各種制劑，用于治療肝腫瘤尤其是治療肝癌。

本發(fā)明中，“安全有效量”是指：化合物的量足以明顯改善病情，而不至于產(chǎn)生嚴重的副作用；安全有效量根據(jù)治療對象的年齡、病情、療程等來確定。

本發(fā)明中，“藥用載體”是指：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質(zhì),它們適合于人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。“相容性”在此指的是組合物中各組份能和本發(fā)明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。

本發(fā)明中，藥學上可以接受的載體可選自糖（如葡萄糖、蔗糖、乳糖等），淀粉（如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉等），纖維素及其衍生物（如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等），明膠，滑石，固體潤滑劑（如硬脂酸、硬脂酸鎂），硫酸鈣，植物油（如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等），多元醇（如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等），乳化劑（如吐溫）、潤濕劑（如十二烷基硫酸鈉），著色劑，調(diào)味劑，穩(wěn)定劑，抗氧化劑，防腐劑，無熱原水等。

本發(fā)明提供了具有新的藥物活性的氟代多烯紫杉醇衍生物，所述的氟代紫杉烷類衍生物可作為藥物有效成分制成新的包含安全有效量氟代紫杉烷類衍生物及藥用載體的用于治療肝腫瘤尤其是治療肝癌的各種制劑。

附圖說明

圖1是氟代紫杉烷類衍生物對H22肝癌小鼠移植瘤體積的影響。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步闡述，但這些實施例絕不是對本發(fā)明的任何限制。

實施例1?體外抗腫瘤活性實驗

1）材料