[發明專利]短鏈聚乙二醇修飾的苯丁酸氮芥納米藥物及其制備方法

無效

• 申請號: 201210187421.0
• 申請日: 2012-06-04
• 公開（公告）號: CN102698285A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 唐建斌;韓玉鑫;申有青;隋梅花
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/196;A61P35/00;A61P35/02;C08G65/48
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

1.一種短鏈聚乙二醇修飾的苯丁酸氮芥藥物，其特征在于，結構式為式Ⅰ所示：

式Ⅰ中，鏈段的數均分子量為198~1998。

2.一種短鏈聚乙二醇修飾的苯丁酸氮芥藥物的制備方法，包括步驟：

以苯丁酸氮芥與端基為甲基的聚乙二醇為原料，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽為催化劑，吡啶為反應溶劑，使苯丁酸氮芥中的羧基與端基為甲基的聚乙二醇中的羥基反應，制備短鏈聚乙二醇修飾的苯丁酸氮芥藥物；

其中，所述的端基為甲基的聚乙二醇的結構式為式Ⅱ所示：其數均分子量為199~1999；

所述的短鏈聚乙二醇修飾的苯丁酸氮芥藥物的結構式為式Ⅰ所示：

式Ⅰ中，鏈段的數均分子量為198~1998；

式Ⅰ和式Ⅱ中n具有相同的含義。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的反應條件為在氮氣或惰性氣體保護中于18℃~30℃的環境溫度下反應至少48小時。

4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，苯丁酸氮芥與端基為甲基的聚乙二醇的摩爾比為1~2:1。

5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，催化劑與端基為甲基的聚乙二醇的摩爾比為1~2:1。

6.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，反應結束后將反應液倒入正己烷中沉淀，分離出沉淀，用適量氯仿溶解后再用正己烷沉淀，重復操作，收集沉淀，過100-200目粗孔柱層析硅膠柱提純，得到短鏈聚乙二醇修飾的苯丁酸氮芥藥物。

7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的過100-200目粗孔柱層析硅膠柱提純的條件為：洗脫劑為乙酸乙酯，以及二氯甲烷和甲醇體積比為1:1的混合溶劑，先由乙酸乙酯沖洗至無過量CBL，換由二氯甲烷和甲醇體積比為1:1的混合溶劑沖洗得到短鏈聚乙二醇修飾的苯丁酸氮芥藥物。

8.一種用權利要求1所述的短鏈聚乙二醇修飾的苯丁酸氮芥藥物在水溶液或pH為6.5~7.5的緩沖溶液中組裝形成的納米藥物溶液。

9.根據權利要求8所述的納米藥物溶液的制備方法，包括步驟：先將權利要求1所述的短鏈聚乙二醇修飾的苯丁酸氮芥藥物溶于四氫呋喃中制成溶液，然后將溶液滴加入攪拌的去離子水中，經攪拌和超聲振蕩后，旋蒸除去四氫呋喃，得到納米藥物溶液；

或者，包括步驟：將權利要求1所述的短鏈聚乙二醇修飾的苯丁酸氮芥藥物分散在水或pH為6.5~7.5的緩沖溶液中，經攪拌和超聲振蕩，得到納米藥物溶液。

10.根據權利要求1所述的短鏈聚乙二醇修飾的苯丁酸氮芥藥物或權利要求8所述的納米藥物溶液在制備治療癌癥的藥物中的應用。