[發明專利]雜環羧酸修飾的胸腺五肽，其制備，抗腫瘤作用和應用

有效

• 申請號: 201210173661.5
• 申請日: 2012-05-29
• 公開（公告）號: CN103450338A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;吳建輝;王玉記;胡西
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/06;C07K1/02;A61K38/08;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及通式I代表的雜環羧酸修飾的胸腺五肽(式中的RCO為1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-甲酰基，β-咔啉-3-甲?；?，1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲?；?，異喹啉-3-甲?；?，1-甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-甲?；?-甲基-β-咔啉-3-甲?；?，5，6，7-四氫-3H-咪唑[4，5-C]吡啶-6-甲?；?，涉及它們的制備方法，涉及它們的體外抗腫瘤細胞增殖活性，進一步涉及它們抑制S180瘤小鼠體內瘤體增重的活性，闡明了它們在制備抗腫瘤藥物中的應用。本發明屬于生物醫藥領域。?

RCO-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr??I?

背景技術

惡性腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的常見病，人類因惡性腫瘤而引起的死亡率在所有疾病死亡率中居第二位，僅次于心腦血管疾病。腫瘤的治療方法有手術治療、放射治療和藥物治療(化學治療)。目前，化學治療仍然是臨床治療腫瘤的主要手段。針對臨床應用的抗腫瘤藥物療效不理想和毒性大的缺陷，許多研究興趣都轉向了尋找療效好毒性低的抗腫瘤新藥。最近，抗腫瘤藥物的丌發已經從常規的細胞毒性化療劑轉至更基于機理的靶向阻止腫瘤生長。把血栓形成和腫瘤發生相聯系是其中的目標之一。?

在長期的雜環藥物研究中，發明人認識到有一類雜環羧酸，例如1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸，1，2，3，4-四氫-異喹啉-3-羧酸，4，5，6，7-四氫-3H-咪唑[4，5-C]吡啶-6-羧酸，β-咔啉-3-羧酸，異喹啉-3-羧酸和1-甲基-β-咔啉-3-羧酸，不僅能夠把抑制血栓形成和抑制腫瘤發生兩種活性集中于一體。發明人了解，腫瘤患者大都并發血栓性疾病。集抑制血栓形成和抑制腫瘤發生于一體的雜環羧酸是臨床治療期待的化合物。胸腺五肽具有雙向調節免疫系統的功能，能夠對胸腺、集體免疫功能低下和自身免疫病具有良好的調節作用。發明人了解，提高腫瘤患者的免疫功能是近年來廣泛應用于腫瘤治療的輔助手段。用集抑制血栓形成和抑制腫瘤發生于一體的雜環羧酸修飾胸腺五肽，可以獲得優秀的抗腫瘤劑。根據這些認識，提出了本發明。?

發明內容

本發明的第一個內容是提供通式I代表的雜環羧酸修飾的胸腺五肽，式中的RCO為1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-甲?；?咔啉-3-甲?；?，1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲?；愢?3-甲?；?，1-甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-甲?；?-甲基-β-咔啉-3-甲酰基和4，5，6，7-四氫-3H-咪唑[4，5-C]吡啶-6-甲?；?

RCO-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr??I?

本發明的第二個內容是提供制備通式I的雜環羧酸修飾的抗腫瘤寡肽的方法，該方法包括：?

(1)將L-色氨酸在稀硫酸催化下與甲醛進行Pictet-Spengler縮合，得到3S-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸；?

(2)將3S-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸在堿性條件下進行Boc保護得到2-Boc-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸；?

(3)將3S-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸在二氯亞砜和甲醇中反應得到1，2，3，4-四氫-β-咔啉羧酸甲酯；?

(4)將3S-1，2，3，4-四氫-β-咔啉羧酸甲酯在冰浴下丙酮作溶劑，用KMnO₄氧化得到β-咔啉羧酸甲酯；?

(5)將β-咔啉羧酸甲酯在2N?NaOH水溶液中脫去甲酯保護基，得到β-咔啉羧酸；?

(6)將L-苯丙氨酸在濃鹽酸催化下與甲醛進行Pictet-Spengler縮合，得到3S-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸；?

(7)將3S-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸在堿性條件下進行Boc保護得到3S-2-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸；?

(8)將3S-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸在二氯亞砜和甲醇中反應得到3S-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸甲酯；?

(9)將3S-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸甲酯在冰浴下DMF作溶劑，用KMnO₄氧化得到異喹啉-3-羧酸甲酯；?

(10)將異喹啉-3-羧酸甲酯在2N?NaOH水溶液中脫去甲酯保護基，得到異喹啉-3-羧酸；?