[發(fā)明專利]一種鹽酸三氟拉嗪的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210170563.6
• 申請日: 2012-05-29
• 公開（公告）號(hào): CN102690245A
• 公開（公告）日: 2012-09-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 倪明前
• 申請（專利權(quán)）人: 太倉市恒益醫(yī)藥化工原料廠
• 主分類號(hào): C07D279/28
• 分類號(hào): C07D279/28
• 代理公司: 上海碩力知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所 31251
• 代理人: 王建國

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種鹽酸三氟拉嗪的制備方法。

背景技術(shù)

鹽酸三氟拉嗪，化學(xué)名稱為10–[3–(4–甲基–1–哌嗪基)丙基]-2–(三氟甲基)–吩噻嗪二鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下：

鹽酸三氟拉嗪為吩噻嗪類抗精神病藥，抗精神病作用與其阻斷腦內(nèi)多巴胺受體有關(guān)，抑制延腦催吐化學(xué)感受區(qū)的多巴胺受體及直接抑制嘔吐中樞，產(chǎn)生強(qiáng)大鎮(zhèn)吐作用，鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用，適用于各型精神分裂癥，緊張型的木僵癥狀及慢性精神分裂癥等。目前還未見關(guān)于鹽酸三氟拉嗪的中國專利報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種工藝路線簡單、成本低、收率高，適于工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸三氟拉嗪的制備方法。

為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采取的如下技術(shù)方案：

一種鹽酸三氟拉嗪的制備方法，其包括如下步驟：

（1）、縮合反應(yīng)：使2-三氟甲基吩噻嗪與4-甲基-1-氯丙基哌嗪在有機(jī)溶劑中、催化劑作用下，以及pH為9~12、溫度為80℃~120℃下發(fā)生縮合反應(yīng)，獲得三氟拉嗪粗品；

（2）、三氟拉嗪粗品的純化：通過先使三氟拉嗪粗品轉(zhuǎn)化為三氟拉嗪二草酸鹽，然后再加堿使三氟拉嗪二草酸鹽轉(zhuǎn)化為三氟拉嗪進(jìn)行所述提純；

（3）、使步驟（2）所得的三氟拉嗪與鹽酸發(fā)生成鹽反應(yīng)生成鹽酸三氟拉嗪。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面：步驟（1）中，所述有機(jī)溶劑為甲苯，縮合反應(yīng)在回流溫度下進(jìn)行。催化劑為四丁基溴化銨。2-三氟甲基吩噻嗪、4-甲基-1-氯丙基哌嗪以及催化劑的投料重量比優(yōu)選為1：0.95~1.05：0.008~0.1，更優(yōu)選為1：1：0.01~0.02。根據(jù)一個(gè)具體方面，步驟（1）的具體實(shí)施過程如下：在裝有回流冷凝器分水器的反應(yīng)釜中，抽入甲苯、加入2-三氟甲基吩噻嗪和氫氧化鉀、四丁基溴化銨，攪拌升溫至回流，開始滴加4-甲基-1-氯丙基哌嗪和甲苯的混合溶液，控制30～40分鐘加完，繼續(xù)回流脫水至少5小時(shí)，反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，將料轉(zhuǎn)入提取釜中，加水?dāng)嚢?0~40分鐘，靜止分層，水層棄去，取甲苯層加鹽酸與水的混合液提取，所得酸水層用5wt%~15wt%液堿堿化至pH?11～12，再用甲苯提取，甲苯層水洗滌，抽入蒸餾釜中，減壓回收甲苯，即得三氟拉嗪粗品。

根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案：

步驟（2）中，使三氟拉嗪粗品轉(zhuǎn)化為三氟拉嗪草酸鹽的具體實(shí)施過程如下：在反應(yīng)釜中加入水、三氟拉嗪粗品，攪拌下加入5wt%~10wt%草酸水溶液，至pH?2～3恒定，并攪拌30~60分鐘，甩濾，水洗，得三氟拉嗪二草酸鹽。

步驟（2）中，使三氟拉嗪草酸鹽轉(zhuǎn)化為三氟拉嗪的具體實(shí)施過程如下：在反應(yīng)釜中加入水、三氟拉嗪二草酸鹽，攪拌下加5wt%~15wt%液堿堿化至pH?11～12，用甲苯提取，甲苯層用水洗滌，減壓回收甲苯，得三氟拉嗪。

步驟（3）的具體實(shí)施過程如下：在溶解釜中抽入無水乙醇，加入步驟（2）所得三氟拉嗪、活性炭，攪拌升溫，升溫回流脫色30~60分鐘，趁熱壓濾至成鹽釜中，冷卻至50～55℃，通入干燥氯化氫氣體，調(diào)節(jié)pH?2～3，冷卻結(jié)晶至28±1℃，甩濾，無水乙醇洗滌，干燥、粉碎，即得所述鹽酸三氟拉嗪。

優(yōu)選地，所述干燥在干燥機(jī)中、真空度-0.080～-0.095MPa以及溫度60～70℃下進(jìn)行。

本發(fā)明的制備方法可用合成路線表示如下：

由于采取以上技術(shù)方案，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)：

本發(fā)明提供的鹽酸三氟拉嗪的制備方法，工藝路線簡單、成本低、收率高，適于工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸三氟拉嗪。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明不限于以下實(shí)施例。

實(shí)施例1三氟拉嗪粗品的制備（縮合反應(yīng)）

（1）縮合反應(yīng)的投料參見表1：

表1