[發明專利]一種新型紫杉烷化合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201210168178.8
• 申請日: 2012-05-25
• 公開（公告）號: CN102675258A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發明（設計）人: 龔喜;冉秀瓊;王瓊;喻瓊林
• 申請（專利權）人: 江蘇紅豆杉生物科技有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14;A61P35/00
• 代理公司: 江蘇致邦律師事務所 32230
• 代理人: 樊文紅

技術領域

本發明涉及一種新型紫杉烷化合物，具體涉及一種5/7/6(Ⅳ)型紫杉烷化合物及其制備方法，屬于化學技術領域。

背景技術

從植物中分離尋找新的抗腫瘤活性成分,已成為國內外抗癌藥物研究的重要方法。對已取得的活性成分進行結構修飾，合成系列衍生物，是尋找療效更好的藥物的重要發展方向，紫杉烷類(taxanes)抗腫瘤藥的研究是其中最為突出的代表。1963年,美國國家腫瘤研究所(NCI)對短葉紅豆杉(美國紫杉的一種)的樹皮提取物進行活性篩選研究中發現其有較強的細胞毒作用；1967年，Dr.Wall從提取物中分離得到抗腫瘤活性成分-紫杉醇(paclitaxel,商品名Taxol)(1)，并于1971年確證了紫杉醇的化學結構。實驗研究表明紫杉醇具有顯著的抗乳腺癌和黑色素瘤的活性。1977年,NCI對紫杉醇進行了廣泛的抗腫瘤臨床前研究。1979年，Horwitz報道了紫杉醇獨特的作用機制，即促進微管蛋白在微管的不可逆聚集合成，使微管束的正常動態再生受阻，細胞在有絲分裂時不能形成正常的有絲分裂紡錘體，從而抑制細胞分裂和增殖。

紫杉醇這種獨特作用機制的發現是紫杉烷類發展過程中的一個重要的里程碑，促進了包括紫杉醇在內的紫杉烷類化合物的研究和發展。

紫杉烷類化合物作為當今抗癌藥物研究的最熱點，已吸引了世界許多國家花費大量人力、財力竟相開發。其原因主要有四：一是抗癌作用效果顯著，對乳腺癌、卵巢癌、肺癌等的治療效果尤佳；二是抗癌作用機理獨特，它主要通過促進極為穩定的微管聚集，并阻止微管正常性的生理解聚而導致癌細胞的死亡，并抑制其組織的再生;三是結構新穎，為含多個不同官能團、十一個手性碳的三環二萜類(圖l)；四是其自然資源極為有限，即使在目前公認含量最高的短葉紅豆杉樹皮中也僅含有0.06%~0.07%，如不尋找其它來源，要滿足紫杉醇的市場需求，全世界所有紅豆杉經數年采伐后便將枯蝎。

因此，目前對紫杉醇研究的焦點之一是解決紫杉醇資源問題。其中包括天然物提取純化方法的改進、化學合成紫杉醇(包括全合成、半合成)、植物細胞培養或利用真菌生產紫杉醇等等；其二是用化學方法對紫杉醇各部位官能團或其骨架進行改造、修飾，將改造后的各類似物進行構效關系研究，以尋求和紫杉醇活性相當或更佳的類似物，甚至設計出僅保持和紫杉醇相當的必需官能團和相應構象的結構全新的替代物。

目前已經從紅豆杉屬植物中分離鑒定了約550種紫杉烷類化合物。紫杉烷類二萜化合物按其基本骨架可分為6/8/6(Ⅰ)、6/5/5/6(Ⅱ)、6/10/6(Ⅲ)、5/7/6(Ⅳ)、5/6/6(Ⅴ)、6/12(Ⅵ)、6/8/6/6(Ⅶ)、6/5/5/5/6(Ⅷ)和21C-6/8/9(Ⅸ)等9種不同的稠和方式。目前發現在5/7/6(Ⅳ)骨架型紫杉烷類化合物中，9位均為α構型。

但實驗研究表明，9位構型為β構型的5/7/6(Ⅳ)骨架型紫杉烷類化合物具備更好的活性，該化合物體外藥理實驗表明具有抑制腫瘤細胞增殖及促進腫瘤細胞凋亡的活性，而這種化合物在自然界并不存在，因此，迫切需要找到一種上述化合物的制備方法以更好地滿足紫杉烷類化合物的市場需求。

有鑒于此，特提出本發明。

發明內容

本發明的第一目的在于提供一種自然界不存在的新的5/7/6(Ⅳ)骨架型紫杉烷類化合物，使其9位構型為β構型，該紫杉烷化合物具備結構新穎、活性獨特的優點，適于廣泛推廣應用。

為實現第一目的，本發明采用如下技術方案：

一種具有式（3）所示結構的新型紫杉烷化合物，

其中R₁-R₅分別選自氫原子、C₁-C₆直鏈或支鏈的烷酰基、芳酰基、烷基、C₃-C₆的環烷基、C₂-C₆直鏈或支鏈的鏈烯基、C₂-C₆直鏈或支鏈的炔基、C₆-C₂₀的芳基或C₅-C₂₀的雜環基團。

優選所述的烷酰基為帶有鹵素、氨基、烷氧基的取代基，優選乙酰基、氯代乙酰基、丙烯酸酰基、β-甲氧羰基丙酰基、β-羧基丙酰基、γ-羥基丁酰基；

所述的芳酰基為苯甲酰基取代的苯甲酰基、苯丙氨酸的酰基、α-氨基-β-(2-噻唑基)-丙氨酸酰基；