[發明專利]作為前藥的達比加群酯衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201210164723.6
• 申請日: 2012-05-24
• 公開（公告）號: CN103420985A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發明（設計）人: 孔維苓;蔡志強;黃長江;龔珉;徐為人;湯立達
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4439;A61P7/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，具體涉及達比加群的酯衍生物及其制備方法，含有這些衍生物的藥物組合物以及所述化合物及藥物組合物作為凝血酶抑制劑的用途。

背景技術

達比加群酯(Dabigatran)是德國勃林格殷格翰公司開發的具有多種特點的新型抗凝血藥物。2008年4月，首先在德國和英國上市，商品名為Pradaxa，用于防治急性靜脈血栓（VTE）。這是繼華法林之后50年來首個上市的抗凝血口服新藥，是抗凝血治療領域和潛在致死性血栓預防領域的又一個里程碑。美國食品和藥品監督管理局2010年10月19日批準Pradaxa膠囊(達比加群酯)為在有心律異常(心房顫動)患者中預防中風和凝血。

凝血酶是細胞外胰島素樣絲氨酸蛋白酶，在凝血過程中具有重要作用，一方面，其能使纖維蛋白原裂解成為纖維蛋白，后者參與構成不溶性血栓基質；另一方面，其能誘導血小板活化和聚集，進而引發一系列次級凝血級聯反應。達比加群酯為前藥，在體內轉化為有活性的達比加群，達比加群通過直接抑制凝血酶而發揮抗凝血效應。達比加群酯是一種新型的合成的直接凝血酶抑制劑，是用于口服的前體藥物，屬非肽類的凝血酶抑制劑。口服經胃腸吸收后，在體內轉化為具有直接抗凝血活性的達比加群。藥物結合于凝血酶的纖維蛋白特異結合位點，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網絡的最后步驟及血栓形成。

但是達比加群酯的口服生物利用度較低（<6.5%），因此有待進一步提高。

發明內容

本發明涉及由結構式Ⅰ所示的達比加群的酯衍生物及其非毒性藥學上可接受的鹽，以及含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物，以及所述化合物及藥物組合物作為凝血酶抑制劑的用途。

因此本發明的第一個方面提供了式Ⅰ所代表的達比加群的酯衍生物及其可藥用鹽：

其中，

X代表O、N或S；R代表單取代或雙取代的CH₃或鹵素；R₁代表H或C₁-C₅的烷基或取代的烷基；R₂代表H或C₁-C₃的烷基或取代的烷基；R₃代表C₁-C₆的烷基或取代的烷基。

優選地，本發明提供式Ⅰ所代表的達比加群的酯衍生物或其可藥用鹽，其中X代表O、N，R代表單取代或雙取代的CH₃和?F、Cl或Br，R₁代表H、甲基或乙基，R₂代表H、CH₃或異丙基，R₃代表甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或正己基。

更優選地，本發明提供式Ⅰ所代表的達比加群的酯衍生物或其可藥用鹽選自如下結構式所代表的化合物：

具體目標化合物的各取代基分別定義如下：

I₁：X為O，R為X間位F單取代，R₁為-?CH₃，R₂為-H，R₃為-CH₃；

I₂：X為O，R為X間位F單取代，R₁為-?CH₃，R₂為-?H，R₃為正己基；

I₃：X為O，R為X間位F單取代，R₁為-?CH₃，R₂為-?CH₃，R₃為-CH₃；

I₄：X為O，R為X間位F單取代，R₁為-?CH₃，R₂為-?CH₃，R₃為正己基；

I₅：X為O，R為X間位Cl單取代，R₁為-?CH₃，R₂為-H，R₃為-CH₃；

I₆：X為O，R為X間位Cl單取代，R₁為-?CH₃，R₂為-H，R₃為正己基；