[發明專利]甲氨葉酸復方制劑及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201210163143.5
• 申請日: 2012-05-22
• 公開（公告）號: CN103417544B
• 公開（公告）日: 2017-07-14
• 發明（設計）人: 劉麗媛;李秋實;袁西倫;肖飛
• 申請（專利權）人: 欣凱醫藥化工中間體（上海）有限公司;欣凱醫藥科技(上海)有限公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61K9/20;A61K9/48;A61P37/00;A61P29/00;A61P19/02
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司31100
• 代理人: 張睿

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種用于治療自身免疫性疾病的甲氨葉酸復方制劑及其制備方法。

背景技術

甲氨蝶呤（Methotrexate,MTX）與二氫葉酸還原酶的底物葉酸結構十分相似，它與二氫葉酸還原酶的親和力比二氫葉酸與該酶的親和力高100000倍，故競爭性地抑制二氫葉酸還原酶，阻止二氫葉酸還原為活潑的四氫葉酸，耗竭胸腺嘧啶和嘌呤核苷酸合成的原料，抑制DNA和RNA的合成，從而抑制細胞免疫和體液免疫，被較多地應用于自身免疫性疾病如類風濕關節炎、銀屑病等的治療。但遺憾的是，用該藥治療患者涉及具有顯著風險的嚴重副作用，如胃腸道反應、口腔炎、骨髓抑制、肝功能損害等。

葉酸是由蝶啶、對氨基苯甲酸和谷氨酸殘基組成的一種水溶性B族維生素，為機體細胞生長和繁殖所必需的物質，幫助蛋白質的代謝。在服用甲氨蝶呤一段時間后補充小劑量葉酸不但不降低甲氨蝶呤的療效，還會減輕甲氨蝶呤所致的肝損害、減少胃腸不耐受及口腔炎的發生率，提高治療的依從性。補充葉酸能拮抗甲氨蝶呤治療所引起的血漿同型半胱氨酸水平升高，從而降低心血管病的風險。本發明甲氨蝶呤復方制劑中的葉酸用來降低甲氨蝶呤的毒副作用，同時不減低甲氨蝶呤的治療效應。圖1顯示了甲氨蝶呤與葉酸血漿與紅細胞內濃度隨時間變化情況。

在頒布的公開甲氨蝶呤用法的許多專利中，多個專利例如CN101330909、CN102014919、CN101031305、CN101027049、CN101926860、US20020037899、CN102014919等，均公開了用甲氨蝶呤用于治療自身免疫性疾病的治療，但幾乎所有有關專利也提到了甲氨蝶呤的副作用。在WO2005097120中有關于葉酸(Folic acid,FA)能夠降低甲氨蝶呤副作用的報道，建議葉酸的劑量為5mg至50mg，并制備了普通片，用于降低因服用甲氨蝶呤而造成的對肺的損傷。而美國專利US20020037899提到甲氨蝶呤與葉酸應該分時服用，否則葉酸會影響甲氨蝶呤的療效，并參考US5051263和US5879714兩項專利制備了葉酸緩釋顆粒，與甲氨蝶呤一起壓片或灌制膠囊。而葉酸緩釋顆粒在釋放介質中會緩慢非恒速釋放葉酸，在小于甲氨蝶呤的Tmax的時間內會影響甲氨蝶呤的療效。專利CN102014919將甲氨蝶呤和甲氨蝶呤毒性減少佐劑（包括葉酸）聯合給予患者，“聯合”表示在同時至給予甲氨蝶呤前或后至多5小時或更長例如10小時、15小時、20小時或更長時間點給予一定量的甲氨蝶呤毒性減少佐劑。可見將甲氨蝶呤和葉酸組合物服用存在順應性差，易誤服、漏服等缺點。

因此，本領域迫切需要提供一種可以有效克服上述缺點的甲氨蝶呤制劑。

發明內容

本發明的目的正是提供一種施用后能有效改善甲氨蝶呤副作用的甲氨葉酸復方制劑。

本發明的第一方面，提供了一種甲氨葉酸復方制劑，它包括(a)甲氨蝶呤部分和(b)葉酸部分，其中：

所述甲氨蝶呤部分包含：

(a1)甲氨蝶呤；

(a2)任選的藥學上可接受的載體或賦形劑；

所述葉酸部分包含：

(b1)葉酸；

(b2)任選的藥學上可接受的載體或賦形劑；

其中，(a1)與(b1)的重量比為1：1-4:1；優選2:1。

在另一優選例中，(a)甲氨蝶呤部分占所述復方制劑總重量的10-90wt％，(b)葉酸部分占所述復方制劑總重量的10-90wt％，(a)與(b)的重量之和為100wt％。

在另一優選例中，所述甲氨蝶呤部分是甲氨蝶呤微丸，從內到外依次包括空白丸芯，藥物層和保護層；所述葉酸部分是葉酸微丸，從內到外依次包括空白丸芯，藥物層，隔離層和功能層；

所述藥物層含有甲氨蝶呤或葉酸，和粘合劑；

葉酸微丸的功能層含有增塑劑、抗粘劑和腸溶包衣材料。

在另一優選例中，腸溶包衣材料與葉酸的重量比為1：1-29.8:1；更優選1.3：1-12.2:1。

在另一優選例中，所述功能層中腸溶材料是腸溶型丙烯酸樹脂包衣材料；更優選，所述腸溶型丙烯酸樹脂包衣材料選自：Eudragit L 30D-55、EudragitL 100-55、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat MAE 30DP、Kollicoat MAE 100P或它們的組合。

在另一優選例中，所述復方制劑形式選自片劑或膠囊。

在本發明的第二方面，提供了一種如上所述的本發明提供的甲氨葉酸復方制劑的制備方法，所述方法包括步驟：