[發明專利]抗腦卒中藥物匹諾塞林的兩種代謝產物及其合成方法

在審

• 申請號: 201210159422.4
• 申請日: 2012-05-21
• 公開（公告）號: CN103421064A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發明（設計）人: 盧建勛;劉海濤;高梅;童元峰;杜冠華;呂揚;吳松;王冬梅
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07H17/07
• 分類號: C07H17/07;C07H1/00;C07D311/32
• 代理公司: 北京三高永信知識產權代理有限責任公司 11138
• 代理人: 何文彬

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體為匹諾塞林-7-O-β-D-葡糖糖醛酸與匹諾塞林-7-O-磺酸鈉的合成方法。

背景技術

匹諾塞林（pinocembrin）化學名為2,3-二氫-5,7-二羥基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。匹諾塞林具有多種生物活性，如治療心腦血管疾病，抗菌、抗原蟲、抗誘變、抗氧化、睪丸酮5α-還原酶抑制活性、葡糖基轉移酶抑制活性、抑制肥大細胞及中性粒細胞分泌活性、抗腫瘤活性和局麻活性等(杜冠華等，CN?1695608；Guang,H.M.,Du?G.H.,European?Journal?of?Pharmacology，542(1-3),77-832006..Brown?Matthew?J.et.al.Electronic?Journal?of?Environmental,Agricultural?and?Food?Chemistry，5(2),1265-1277,2006)。目前，正在將匹諾塞林作為腦卒中藥物進行研究。

匹諾塞林在人體代謝有多種途徑，最有可能的為葡糖糖醛酸化與磺酸酸化兩種途徑，本發明以匹諾塞林為起始原料分別合成了匹諾塞林-7-O-β-D-葡糖糖醛酸與匹諾塞林-7-O-磺酸鈉，可為匹諾塞林的人體代謝研究提供依據。

發明內容

本發明的目的在于提供一種可行的匹諾塞林-7-O-β-D-葡糖糖醛酸與匹諾塞林-7-O-磺酸鈉的合成方法。

匹諾塞林-7-O-β-D-葡糖糖醛酸的合成方法，其特征在于：

(a)用乙酰基將匹諾塞林2中的羥基進行乙酰化得到全乙酰基保護的匹諾塞林3：

其中，匹諾塞林與乙酸酐的摩爾比為：1:2-1:16，優選為：1：16；

反應控制溫度為10-100℃，優選為70℃；

反應時間1-12h，優選為3-4h。

(b)全乙酰基保護的匹諾塞林3在堿的作用下選擇性水解為化合物4：

步驟（b）的堿優選為無機堿、或有機堿-酸混合溶液；優選的碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀。優選的有機堿-酸混合溶液選自咪唑/鹽酸水溶液。優選是咪唑/鹽酸水溶液；

優選的溶劑選自四氫呋喃；

反應溫度為0-50℃，優選室溫；

反應時間為1-10h，優選2h。

(c)化合物4在有機堿中與三-O-乙酰基-α-D-溴代葡糖糖醛酸甲酯反應得到化合物5：

其中，化合物4與三-O-乙酰基-α-D-溴代葡糖糖醛酸甲酯的優選的摩爾比為1:1-1:3，更優選的摩爾比為1:2；

反應優選的溶劑有機堿，優選的有機堿選自喹啉、吡啶，進一步優選的溶劑選自喹啉；

反應優選在催化劑存在的條件下進行，優選的催化劑選自為氧化銀或碳酸銀；

反應優選在除水劑存在的條件下進行，優選的除水劑選自無水硫酸鈣、分子篩；

反應條件優選在N₂保護的條件下進行；

溫度為0-25℃，優選10℃；

反應時間為1-72h，優選36h。

(d)5通過堿水解得到終產物I:

其中，優選的堿為無機堿，進一步優選的無機堿為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀。

溶劑為甲醇/水；

反應條件優選為N₂保護；

反應溫度為室溫，

反應時間約4-5h。

優選的制備路線如下：

匹諾塞林-7-O-磺酸鈉的合成方法，其特征在于：

其中，磺化試劑為氯磺酸，

反應優選的溶劑有機堿，優選的有機堿選自喹啉、吡啶，進一步優選的溶劑選自吡啶；

反應條件優選在N2保護的條件下進行；

反應溫度0-70℃，優選0-25℃。

反應時間1-120h，優選48-96h；

反應完成后中和過量的氯磺酸，優選的中和試劑選自NaHCO₃溶液，調節pH為8-10，優選是pH為9。

具體實施方式