[發(fā)明專利]解聚海參糖胺聚糖在制備防治血栓性疾病藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210157323.2
• 申請(qǐng)日: 2012-05-17
• 公開（公告）號(hào): CN103417565A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王志國(guó);劉全海;汪寄宇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海開潤(rùn)生物醫(yī)藥有限公司;哈爾濱紅豆杉生物制藥有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/726
• 分類號(hào): A61K31/726;A61P7/02;A61P9/10
• 代理公司: 上海金盛協(xié)力知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及解聚海參糖胺聚糖的醫(yī)藥用途，具體涉及一種分子量為55000Da至96000Da的解聚海參糖胺聚糖組合物的醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)

血栓性疾病，如缺血性腦卒中，是一種嚴(yán)重威脅人類特別是中老年人健康的常見的心血管疾病，臨床上表現(xiàn)為一過(guò)性或永久性腦功能障礙的癥狀和體征。即使在目前最先進(jìn)、最完善的治療條件下，仍有50％以上的腦卒中幸存者生活不能完全自理。缺血性腦卒中具有“高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率、多并發(fā)癥”的特點(diǎn)，約占全部腦卒中的70%。急性缺血性腦卒中的治療目的是降低致殘率，提高病人生活質(zhì)量。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，中國(guó)腦卒中患者已經(jīng)超過(guò)億人。因此積極開發(fā)預(yù)防和治療該疾病的藥物迫在眉睫。

據(jù)2010在《中華神經(jīng)科雜志》發(fā)表的“中國(guó)缺血性腦卒中防治指南”及2006年美國(guó)國(guó)立卒中學(xué)會(huì)發(fā)布的“短暫性腦缺血發(fā)作治療指南”診治指南指出急性缺血性腦卒中的急性期特異性治療方法包括：溶栓、抗血小板、抗凝、降纖、擴(kuò)容、擴(kuò)張血管等。其中抗血小板聚集是除溶栓治療外，對(duì)于不符合溶栓適應(yīng)癥患者及溶栓治療患者均為最高級(jí)別的Ⅰ級(jí)推薦使用。詳細(xì)說(shuō)明如下：

（1）不符合溶栓適應(yīng)癥且無(wú)禁忌證得缺血性腦卒中患者應(yīng)在發(fā)病后盡早給予口服阿司匹林150-300mg/d(Ⅰ級(jí)推介，A級(jí)證據(jù))。急性期后可改為預(yù)防劑量（50-150mg/d）。

（2）溶栓治療者，阿司匹林等抗血小板藥物應(yīng)在溶栓24h后開始使用（Ⅰ級(jí)推介，B級(jí)證據(jù)）

（3）對(duì)不能耐受阿司匹林者，可考慮選用氯吡格雷等抗血小板治療（Ⅲ級(jí)推介，C級(jí)證據(jù)）

目前，臨床中用于抗血小板聚集的藥物主要有以下幾類：

1.阿司匹林

阿司匹林是迄今為止應(yīng)用最為廣發(fā)的抗血小板藥物，它是評(píng)價(jià)新藥療效的參考標(biāo)準(zhǔn)。阿斯匹林是環(huán)氧合酶（COX）的不可逆性抑制劑，對(duì)COX-1有高度選擇性，大劑量使用可以同時(shí)抑制COX-2。阿司匹林對(duì)COX-1的抑制呈劑量依賴性，它能使花生四烯酸合成的血栓素A₂減少。阿司匹林抗血小板作用相對(duì)較弱，因?yàn)樗鼉H抑制多種血小板活化途徑中的一種。阿司匹林可防治多種心血管疾病，但主要用于缺血事件的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防。研究表明健康人和動(dòng)脈粥樣硬化的高危人群用阿司匹林進(jìn)行心血管疾病的一級(jí)預(yù)防可以降低心血管事件發(fā)生率，但同時(shí)大出血的發(fā)生率有輕度升高。阿司匹林的二級(jí)預(yù)防效果顯著，可使主要心血管事件的總體發(fā)生率降低23%。副作用1）長(zhǎng)期口服導(dǎo)致消化道出血；2）容易發(fā)生凝血障礙；3）大量服用也可以產(chǎn)生水楊酸過(guò)量反應(yīng)；4）有時(shí)可以產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)。

2．噻吩并吡啶類藥物

噻氯匹定和氯吡格雷屬于噻吩并吡啶類藥物，其作用機(jī)制為抑制二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集及GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)構(gòu)的變化；另外，它們也可以阻止凝血酶、膠原以及剪切力等誘導(dǎo)的血小板聚集。

噻氯匹定用于防治由于血小板聚集增高所導(dǎo)致的心腦和其他臟器動(dòng)脈血管的障礙性疾病，例如缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、冠心病、心絞痛、急性心肌梗死、下肢閉塞性動(dòng)脈炎等。噻氯匹定的副作用很嚴(yán)重，如中性粒細(xì)胞減少、血栓性血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血以及胰腺炎。

氯吡格雷用于防治因血小板所致的心腦血管性疾病和循環(huán)障礙等，如心絞痛、心肌梗死、急性腦卒中發(fā)作和確診后的阻塞性外周血管疾病等。其副作用包括了中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞減少、血小板減少、吐血、鼻出血、紫癜等。

3．阿昔單抗

阿昔單抗是一種血小板膜糖蛋白GPⅡb、Ⅲ受體拮抗劑，是通過(guò)基因工程技術(shù)制備的重組小動(dòng)物-人嵌合體，能特異性地作用于血小板膜糖蛋白GPⅡb、Ⅲ受體，而發(fā)揮血小板聚集的抑制作用。該藥更適合用于急性心肌梗死（AMI）和其采取經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療前后的患者。不良反應(yīng)主要有過(guò)敏及出血。

4．埃替非巴肽

埃替非巴肽通過(guò)拮抗血小板膜糖蛋白GPⅡb、Ⅲ受體發(fā)揮作用，可逆性較好，也可以通過(guò)阻斷纖維蛋白原見到的血小板交互聯(lián)結(jié)，并抑制血小板的聚集。該藥主要用于急性冠脈綜合癥，包括不穩(wěn)性心絞痛、非Q波性心肌梗死，以及實(shí)施經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入的前后治療等。不良反應(yīng)主要有過(guò)敏及出血。

5．替羅非班

替羅非班是血小板膜糖蛋白GPⅡb、Ⅲ受體拮抗劑，能與糖蛋白GPⅡb、Ⅲ受體發(fā)生高度特異性結(jié)合，可以快速可逆性的抑制血小板聚集。主要用于治療不穩(wěn)定性心絞痛、非Q波性心肌梗死，以及冠狀動(dòng)脈介入處理的患者。不良反應(yīng)主要包括頭痛、嘔吐、頭痛出血和血小板減少，通常這些不良反應(yīng)輕微，不需要特殊處理，停藥后即可回復(fù)。

6．曲可蘆丁