[發(fā)明專利]制備（1R，2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲胺的方法無(wú)效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201210156308.6 | 申請(qǐng)日： | 2012-05-18 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN102675268A | 公開（公告）日： | 2012-09-19 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 劉永志;張宏川;劉瑾 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 濟(jì)南志合醫(yī)藥科技有限公司 |
| 主分類號(hào)： | C07D307/81 | 分類號(hào)： | C07D307/81 |
| 代理公司： | 濟(jì)南圣達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221 | 代理人： | 楊琪 |
| 地址： | 250100 山東省濟(jì)南市歷城*** | 國(guó)省代碼： | 山東;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 制備 二氫苯 呋喃 環(huán)丙甲胺 方法 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種制備他司美瓊的關(guān)鍵中間體——（1R，2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲胺的新方法。
背景技術(shù)
他司美瓊，是一種新型口服褪黑激素受體激動(dòng)劑，由美國(guó)馬里蘭州萬(wàn)達(dá)制藥公司研制，可同時(shí)改善突然提前睡眠時(shí)間者睡眠潛伏期和睡眠保持情況，有潛力治療日夜節(jié)律睡眠障礙患者短暫性失眠。
（1R，2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲胺是合成他司美瓊的關(guān)鍵中間體。從目前文獻(xiàn)來(lái)看，（1R，2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲胺的合成路線主要是專利US5856529給出的經(jīng)由（1R，2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲醇氧化為醛，然后和鹽酸羥胺反應(yīng)成肟，再然后還原，生成（1R，2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲胺的方法，反應(yīng)過(guò)程如下式（Ⅰ）所示：
專利US5856529中給出的合成（1R，2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲醇的方法有多種，但由（1R，2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲醇到（1R，2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲胺的途徑只有一種，而且并沒有提供經(jīng)由（1R，2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲醇以外的中間體得到（1R，2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲胺的方法。
另外，專利US6214869給出的合成順式2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲胺的方法（反應(yīng)過(guò)程如下式（Ⅱ）所示），也可借鑒用來(lái)合成（1R，2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲胺，只需把關(guān)鍵中間體順式2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲醇替換為（1R，2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲醇即可，但這一方法同樣需用（1R，2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲醇為關(guān)鍵中間體。
以上兩種方法都需用到（1R，2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲醇做為合成（1R，2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲胺的關(guān)鍵中間體，（1R，2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲醇的合成步驟多，成本高，工藝條件苛刻，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)放大，并且，從（1R，2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲醇到（1R，2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲胺也同樣存在工藝條件苛刻（低溫）、原料危險(xiǎn)性高（NaN3，LiAlH4）等缺點(diǎn)，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)放大。
發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供了一種合成（1R，2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲胺的新方法。
本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
一種制備（1R，2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲胺的方法，包括以下步驟：
（1）（1R，2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲酸氯化生成（1R，2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲酰氯；
（2）（1R，2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲酰氯氨解生成（1R，2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲酰胺；
（3）（1R，2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲酰胺還原生成（1R，2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲胺。
反應(yīng)過(guò)程如下式（Ⅲ）所示：
具體步驟如下：
（1）（1R，2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲酸在溶劑A中或無(wú)溶劑狀態(tài)下與氯化試劑B反應(yīng)生成（1R，2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲酰氯；其中，溶劑A選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、二氧六環(huán)中的一種或多種，優(yōu)選二氯甲烷；氯化試劑B選自氯化亞砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯、三光氣、氯氣中的一種或多種，優(yōu)選氯化亞砜；所述溶劑A的用量為（1R，2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲酸質(zhì)量的0～20倍；所述（1R，2R）-2-（2,3-二氫苯并呋喃-4-基）環(huán)丙甲酸與氯化試劑B的摩爾比為1∶1～5；所述反應(yīng)溫度為0～100℃，反應(yīng)時(shí)間為2～12小時(shí)；
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