[發明專利]一種裝載難溶性藥物的殼聚糖-殼聚糖衍生物納米球、制備方法及其作為口服制劑的應用

有效

• 申請號: 201210154138.8
• 申請日: 2012-05-17
• 公開（公告）號: CN102641245A
• 公開（公告）日: 2012-08-22
• 發明（設計）人: 馬光輝;呂丕平;魏煒;王連艷;周煒清;蘇志國
• 申請（專利權）人: 中國科學院過程工程研究所
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K9/19;A61K47/36;A61P35/00
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 陳慧珍

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，涉及納米載體在生物技術領域的應用，具體涉及一種裝載難溶性藥物的殼聚糖-殼聚糖衍生物納米球、制備方法及其作為口服制劑的應用。裝載難溶性藥物的殼聚糖納米球經口服后到達病變部位，發揮藥效。此發明具有潛在的臨床治療應用價值。

背景技術

難溶性藥物即水不溶性藥物或脂溶性藥物。近10年來，科研人員采用藥物高通量篩選技術篩選出了大量應用于重大疾病治療的活性化合物，但篩選出的活性化合物大多分子量高、疏水性強。目前，在新開發的活性藥物中至少有40％因溶解度較低問題而不能應用于臨床。此外，高達70%的合成藥物也都存在溶解度低的問題。

在眾多的難溶性藥物中，具有代表性的是紫杉醇。紫杉醇（PTX）是紅豆杉屬植物中一種復雜的次生代謝產物，也是目前所了解的唯一一種可以促進微管聚合和穩定已聚合微管的廣譜抗癌藥物，對肺癌、卵巢癌、乳腺癌、頭頸癌、胃癌、前列腺癌、宮頸癌等都具有良好的治療作用。然而，由于其水溶性低，目前商品化制劑為了克服藥物的難溶問題，臨床使用的注射制劑是將藥物溶于聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇的混合溶媒中，經葡萄糖或氯化鈉稀釋后進行靜脈注射。這不僅會導致注射部位的疼痛，引起血管炎癥，而且聚氧乙烯蓖麻油在體內降會釋放組胺，從而導致嚴重的副反應，如嚴重的致敏反應、惡心、呼吸困難等。因此，病人在給藥前不得不先注射抗過敏藥物，導致整個治療過程繁瑣和不便，而且還需謹慎監測用藥過程。另外，這種難溶性藥物因溶解度問題，導致透膜吸收差、生物利用度低。

盡管科學家們為此做了很多的研究，例如轉向新型制劑的研究，研究新的藥物載體。藥物載體是指能改變藥物進入人體的方式和在體內的分布、控制藥物的釋放速度并將藥物輸送到靶向器官的體系。由于各種藥物載體釋放和靶向系統能夠減少藥物降解及損失，降低副作用，提高生物利用度，因而對它的研究越來越受到重視。為了尋找合適的藥物載體，人們對各種體系脂質體、聚合物膠束、聚乳酸（PLA）和固體脂質體納米球內等進行了廣泛研究。然而，脂質體在體內容易被酶類氧化，穩定性差，釋放藥物緩慢，突釋現象嚴重。而聚合物膠束由于在血液中會被稀釋到臨界膠束濃度以下，也存在著穩定性差的問題。PLA、固體脂質體等納米球疏水性強，雖然對難溶性藥物可能有較高的包埋率，但由于材料疏水性強，造成釋藥速率緩慢、血內清除率高和生物利用度低等問題。另外，這些方法還存在著規模化制備困難、產品批次間差異性大的問題。

為了提高難溶性藥物的水溶性、解決目前注射制劑嚴重毒副作用及現行研發制劑存在的問題，急需開發一種親水性好、載藥率高、穩定性好、生物利用度高的載藥體系。親水性生物可降解聚合物納米球在難溶性藥物包埋和傳輸方面具有潛在優勢，通過對納米球制備材料篩選和制備過程控制，能夠使難溶性藥物以微晶或細小顆粒形式包裹于載體內部，可大大改善難溶性藥物溶出。納米球還可通過EPR效應（實體瘤組織的高通透性和滯留效應）到達腫瘤部位，實現藥物的被動傳輸。另外，納米球可以拓展給藥途徑，如作為口服制劑使用，增加患者的耐受，減輕病人痛苦。

殼聚糖是一種天然的陽離子生物高聚物，具有良好的生物粘附性、生物相容性和生物降解性等優點，是制備口服納米藥物載體的理想材料。然而，目前殼聚糖納米球主要用于親水性藥物的裝載，對于裝載難溶性藥物還存在許多技術難點。

目前親水性殼聚糖及其衍生物包埋難溶性藥物存在的難點：（1）親水性的殼聚糖納米球無法實現對難溶性藥物的直接裝載，本發明采用O/W/O復乳法實現對難溶性藥物的裝載，復乳液進一步固化即可制得裝載難溶性藥物的納米球。復乳液特別是納米復乳液滴在制備過程中的穩定性是一個極大的挑戰。（2）難溶性藥物如紫杉醇在制備過程中很容易析晶形成大的晶體顆粒而破壞乳液，造成藥物泄漏甚至包埋失敗。（3）純的殼聚糖納米球具有實心結構，釋放液很難進入納米球，導致藥物釋放速率緩慢。（4）殼聚糖制備的納米球大多采用化學交聯法，經化學交聯固化后，納米球表面的活性基團氨基大多被利用，這會大大降低納米載體的生物粘附性，進而降低其給藥后的生物利用度。（5）制備方法非常有限，主要采用機械攪拌法、均質乳化法、超聲乳化法等，采用這種方法在制備乳液時，由于粒徑不均一，小的乳滴會被大的乳滴吸收，同時大的乳滴又會因剪切力的作用而破壞，這導致所制得的殼聚糖納米球粒徑很不均一。而且，由于乳滴的粒徑不均一，在交聯過程中小液滴容易被大液滴吸附，大液滴又容易被剪切成小液滴，從而會形成很多交聯凝聚物。同時，在液滴的合并和破裂過程中，內包藥物容易逃逸到液滴外面，導致藥物的包埋率降低。納米球粒徑的不均一還會為殼聚糖及其衍生物納米球的實際應用帶來諸多困難。