[發(fā)明專利]利匹韋林鹽酸鹽醇化物多晶型物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210152790.6
• 申請日: 2012-05-14
• 公開（公告）號: CN103420920A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李金亮;趙楠;胡文軍;周春峰;趙海鯤;李海峰
• 申請（專利權(quán)）人: 上海迪賽諾藥業(yè)有限公司;上海迪賽諾化學(xué)制藥有限公司
• 主分類號: C07D239/48
• 分類號: C07D239/48
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 祝蓮君;雷芳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及利匹韋林鹽酸鹽醇化物多晶型物及其制備方法。

背景技術(shù)

利匹韋林鹽酸鹽（商品名EDURANT）是HIV非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，由美國強(qiáng)生公司屬下的Tibotec公司開發(fā)。本品是新型的二芳基嘧啶類藥物，抗病毒活性強(qiáng)、口服生物利用度高、安全性好，且不會誘導(dǎo)任何病毒基因型或基因表型的改變。其結(jié)構(gòu)式如下：

現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于利匹韋林鹽酸鹽多晶型物的報(bào)道也已經(jīng)出現(xiàn)，如WO2006024668A1公開了利匹韋林鹽酸鹽A型、B型、C型及D型多晶型物。目前臨床使用的是利匹韋林鹽酸鹽A型結(jié)晶。WO2006024668A1報(bào)道了晶型A的制備方法：將利匹韋林游離堿溶解于乙酸中，加熱至約90℃，95℃下趁熱過濾，于80℃時加入鹽酸，再在85℃下加入水，緩慢降溫至25℃，過濾，于50℃下干燥得到利匹韋林鹽酸鹽晶型A。

這種方法得到的結(jié)晶不容易干燥，且乙酸有腐蝕性，干燥設(shè)備容易損壞，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

為解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，發(fā)明人進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)研究，目的之一在于提供一系列新穎的利匹韋林鹽酸鹽的醇化物的多晶型物，及其制備方法。這些醇化物的多晶型物都能夠方便地得到晶型A。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種更簡便的利匹韋林鹽酸鹽A型多晶型物的制備方法。

本發(fā)明的再一目的在于提供一種更簡便的利匹韋林鹽酸鹽C型多晶型物的制備方法。

在本發(fā)明第一方面中，提供了利匹韋林鹽酸鹽的醇化物的多晶型物。

在另一優(yōu)選例中，所述醇化物為甲醇化物、乙醇化物或丙醇化物。

在另一優(yōu)選例中，所述多晶型物為E型多晶型物、F型多晶型物或G型多晶型物。

在另一優(yōu)選例中，所述利匹韋林鹽酸鹽的醇化物的多晶型物為利匹韋林鹽酸鹽甲醇化物的E型多晶型物。

在另一優(yōu)選例中，所述E型多晶型物的粉末衍射圖譜包括選自以下的4個或4個以上的2θ值：8.2±0.2°、8.4±0.2°、11.8±0.2°、13.0±0.2°、13.2±0.2°、15.1±0.2°、15.8±0.2°、18.4±0.2°、19.9±0.2°、23.1±0.2°、23.7±0.2°和24.9±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述E型多晶型物的粉末衍射圖譜基本如圖1所示。

在另一優(yōu)選例中，所述E型多晶型物的熱重分析在30～250℃范圍內(nèi)失重7-9%。

在另一優(yōu)選例中，所述E型多晶型物的熱重分析在30～250℃范圍失重7.5-8.1%。

在另一優(yōu)選例中，所述E型多晶型物的熱重分析圖譜基本如圖2所示。

在另一優(yōu)選例中，所述利匹韋林鹽酸鹽的醇化物的多晶型物為利匹韋林鹽酸鹽乙醇化物的F型多晶型物。

在另一優(yōu)選例中，所述F型多晶型物的粉末衍射圖譜包括選自以下的4個或4個以上的2θ值：8.1±0.2°、8.9±0.2°、14.6±0.2°、15.3±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、17.9±0.2°、21.2±0.2°、21.9±0.2°、22.9±0.2°和24.4±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述F型多晶型物的粉末衍射圖譜基本如圖3所示。

在另一優(yōu)選例中，所述F型多晶型物的熱重分析在30～250℃范圍內(nèi)失重5.5-8.0%。

在另一優(yōu)選例中，所述F型多晶型物的熱重分析在30～250℃范圍內(nèi)失重6.0-7.0%。

在另一優(yōu)選例中，所述F型多晶型物的熱重分析圖譜基本如圖4所示。

在另一優(yōu)選例中，所述利匹韋林鹽酸鹽的醇化物的多晶型物利匹韋林鹽酸鹽正丙醇化物的G型多晶型物。

在另一優(yōu)選例中，所述G型多晶型物的粉末衍射圖譜包括選自以下的4個或4個以上的2θ值：8.1±0.2°、8.7±0.2°、14.4±0.2°、15.6±0.2°、16.3±0.2°、17.6±0.2°、21.8±0.2°、22.6±0.2°、23.9±0.2°及26.6±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述G型多晶型物的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖5所示。

在另一優(yōu)選例中，所述G型多晶型物的熱重分析在30～250℃范圍內(nèi)失重6.0-8.0%。

在另一優(yōu)選例中，，所述G型多晶型物的熱重分析在30～250℃范圍內(nèi)失重6.5-7.3%。

在另一優(yōu)選例中，所述G型多晶型物的熱重分析圖譜基本如圖6所示。