[發明專利]一種治療痛風的非布索坦滲透泵控釋片及其制備方法

無效

• 申請號: 201210140676.1
• 申請日: 2012-05-08
• 公開（公告）號: CN102641255A
• 公開（公告）日: 2012-08-22
• 發明（設計）人: 蔡錚;劉中秋;龔耘;張嘉杰;萬山河;羅輝;黃娟;雷曉璐
• 申請（專利權）人: 南方醫科大學
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K9/22;A61K31/426;A61K47/38;A61K47/02;A61P19/06
• 代理公司: 廣州市天河廬陽專利事務所 44244
• 代理人: 胡濟元

技術領域

本發明涉及含非布索坦化合物的以特殊物理形狀為特征的醫藥配制品，具體涉及一種治療痛風病的治療痛風的非布索坦滲透泵控釋片。

背景技術

痛風是一種因嘌呤代謝紊亂引起血尿酸增高所致的關節病變。尿酸鹽結晶沉積在關節組織中就會產生痛風石，對關節產生不可逆的損害，造成關節畸形或功能障礙。痛風最大的危害是有可能引起腎損害，嚴重者會死于腎衰竭。痛風以前發病率較低，被稱為“富貴病”，但近年來，隨著生活方式與飲食結構的改變，痛風在我國的發病率直線上升，目前與糖尿病的發病率相差無幾。據統計，痛風在我國不少大城市的成年男性中發病率已接近30%。抗痛風藥現有品種不多，臨床治療主要以秋水仙堿、非甾體類抗炎藥、激素、促進尿酸排泄藥（如丙磺舒、磺吡酮）和抑制尿酸合成藥（別嘌呤醇）為主，這些藥物在治療上都有缺陷，療效差、副作用大成為其臨床應用的瓶頸。因此，新型抗痛風藥物是近年來全球新藥研發的熱點之一。

非布索坦（Febuxostat）的化學名為2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，結構式如下式（Ⅰ）所示，它為一種全新的高效非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，臨床上可用于治療尿酸過高的痛風。2009年2月，FDA批準了日本武田制藥北美公司的非布索坦（商品名Uloric），這是近40年來第一個獲得FDA批準的治療高尿酸血癥的藥物。與目前抗痛風的標準治療藥物別嘌呤醇相比，非布索坦優勢明顯：前者只對還原性的黃嘌呤氧化還原酶有抑制作用，而非布索坦對于氧化型和還原型的黃嘌呤氧化還原酶均有顯著的抑制作用，故其降尿酸作用更強大，且由于不涉及嘌呤與嘧啶的代謝，而具有更好的安全性。

痛風是一種慢性疾病，需要長期（一般達半年以上）服藥，治療期間停藥或體內藥物濃度較低都有可能引起血中尿酸再度升高，從而導致痛風復發。如果能保證患者血液中藥物濃度平穩、持久，將十分有利于尿酸的控制，甚至有可能縮短治療周期。滲透泵控釋技術是一種新型的藥物制劑手段，能使制劑在體內以零級動力學特征釋放藥物，從而可長時間維持患者血中藥物在治療濃度范圍內。由于滲透泵控釋制劑是以滲透壓為釋藥動力，釋藥速率不受胃腸道pH值、食物、胃排空時間等因素的影響，體內外相關性好，是一種較為理想的口服控釋制劑。目前，非布索坦在臨床應用的只有普通片劑（規格為40mg與80mg），治療痛風的非布索坦滲透泵控釋片的研制對于改善該藥的治療效果具有重要意義。

滲透泵的基本結構是先將藥物與適宜輔料壓制成片芯，外包一層半透性的聚合物衣膜，用激光在衣膜上開個一釋藥小孔。口服后胃腸道的水分透過半透膜進入片芯，使藥物溶解成飽和溶液，因滲透壓活性物質使膜內溶液成為高滲溶液，從而使水分繼續進入膜內，藥物溶液從小孔泵出，這樣就使藥物以恒定的速率釋放到片外。此法制得的滲透泵片缺點在于激光打孔有可能將膜灼燒或使孔徑不一，且口服后孔道易在胃腸道被堵塞而導致無規則釋藥。近年來，多采用在成膜材料中加入致孔劑（水溶性物質），改善膜的通透性，制成微孔型滲透泵片，避免了上述問題，也簡化了制備工藝，更適合工業化大生產，故擬制備非布索坦微孔型滲透泵控釋片。

盡管已有一些關于其他藥物微孔型滲透泵片的研究報道，但不同的藥物，由于理化性質不同需要選用不同的滲透壓活性物質、致孔劑、增塑劑等輔料及用量，故非布索坦微孔型滲透泵控釋片的制備仍有許多需要克服和解決的技術問題，只有采用特定的技術方案才能實現非布索坦以零級速度持續釋藥。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種治療痛風的非布索坦滲透泵控釋片，該滲透泵控釋片可平穩、持久釋藥，符合治療痛風對血液中藥物濃度的要求。

本發明解決以上問題的技術方案如下所述：

一種治療痛風的非布索坦滲透泵控釋片，該滲透泵控釋片包括片芯與包衣，其特征在于，所述的片芯由以下重量百分比的組分組成：非布索坦10~40%，滲透壓活性物質30~60%，堿性物質4~20%，填充劑0~30%，黏合劑1~5％，潤滑劑0.2~2％；所述的包衣由以下重量百分比的組分組成：醋酸纖維素40~70%，聚乙二醇400?20~40%，鄰苯二甲酸二乙酯10~20%；其中，

所述的滲透壓活性物質為乳糖、葡萄糖、甘露醇和氯化鈉中的一種或兩種的混合物；

所述的堿性物質為碳酸鈉或氫氧化鈉；

所述的填充劑為微晶纖維素、預交化淀粉或糊精；

所述的黏合劑為羥丙甲纖維素、聚維酮或淀粉；

所述的潤滑劑為硬酯酸鎂、微粉硅膠和滑石粉中的一種或兩種的混合物。