[發明專利]一種夫羅曲坦的藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201210138943.1
• 申請日: 2012-05-08
• 公開（公告）號: CN103385876A
• 公開（公告）日: 2013-11-13
• 發明（設計）人: 肖碧容;史炎;高春生
• 申請（專利權）人: 四川滇虹醫藥開發有限公司;滇虹藥業集團股份有限公司
• 主分類號: A61K31/403
• 分類號: A61K31/403;A61K47/38;A61P25/06
• 代理公司: 成都睿道專利代理事務所(普通合伙) 51217
• 代理人: 陶紅

技術領域

本發明涉及一種夫羅曲坦的藥物組合物及其制備方法。特別是涉及一種琥珀酸夫羅曲坦的固體制劑，如片劑、膠囊劑和顆粒劑等，及其制備方法。

背景技術

偏頭痛是一種以反復發生偏側或雙側頭痛為特征的血管性頭痛，是一種臨床常見的慢性神經血管性疾患，患病率女性為3.3%～32.6%，男性為0.7%～16.1%。偏頭痛對生活質量的影響很大，超過1/2的患者的頭痛會影響工作或學習，近1/3的患者可因頭痛而缺工或缺課。偏頭痛的反復發作還可導致認知功能下降，主要為言語能力的下降。偏頭痛除疾病本身可造成損害外，還可以進一步導致其他損害，如偏頭痛是腦卒中的一項獨立危險因素。偏頭痛還可與多種疾病共患，如癲癇、抑郁癥及情感性精神障礙。女性有先兆偏頭痛患者出現抑郁以及抑郁伴發焦慮的比例較無先兆偏頭痛者高。

曲坦類藥物在臨床上是偏頭痛的一線治療藥物，夫羅曲坦為第二代曲坦類藥物，屬選擇性5HT1B和5HT1D受體亞型激動劑，與5HT1B和5HT1D受體有高度親和力，對5HT1B的親和力為曲坦類藥物中最強者，主要是通過抑制腦外和顱內動脈的過度擴張達到治療偏頭痛的效果。本品與其它曲坦類藥物療效相似，它克服了第一代5-HT1B/1D受體激動劑口服生物利用度低、半衰期短、復發率高的缺點（本品頭痛復發率在曲坦類藥物中最低），比利扎曲普坦、佐米曲普坦的和阿莫曲坦的作用更持久、耐受性更好。通過藥理毒理試驗及臨床試驗證實，該品治療偏頭痛的療效顯著、安全性高。是成人中、重度偏頭痛發作的有效治療藥物，可以為臨床提供更好的用藥選擇。

本品由GlaxoSmithKline公司開發，后轉讓給Vernalis公司。2002年6月在美國首次上市，商品名為FROVA(Endo?Pharmaceuticals公司獲得本品在美國的代理權)，臨床用于成人有或無先兆的偏頭痛發作的急性治療。現已在德國和英國等多個歐洲國家上市，且價格較貴。目前，國內尚無本品上市銷售，也未見申報和研發的報道。在我國，偏頭痛的發病率還在呈上升趨勢，本品作為第二代曲坦類藥物，具有作用更持久、復發率更低、耐受性更好的優點，可以為臨床提供更好的用藥選擇，也有利于患者能用上更經濟的一線藥物。因此，開發本品具有很好的臨床應用價值和較廣闊的市場前景。

發明內容

通過研究，我們發現，琥珀酸夫羅曲坦原料藥在高溫（60℃）、高濕（75%）復合條件下與多數輔料均有較明顯的相容性反應，原研品（商品名：FROVA）所選用的輔料中，微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉均與原料也有較明顯的相容性反應，原研品在此條件下放置10天后，有關物質明顯增加（總雜質由0.26%增至2.96%，單個最大雜質由0.11%增至1.01%）。為了得到質量更加穩定的產品，我們將主藥琥珀酸夫羅曲坦與某些輔料，如乳糖、淀粉、羥丙甲纖維素、共聚維酮、高取代羥丙纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮、硬脂酸鎂、滑石粉等進行配伍，制成口服固體制劑，如片劑、膠囊、顆粒劑等，具有良好的穩定性。

本發明的目的是提供一種使琥珀酸夫羅曲坦保持穩定的藥用組合物。該組合物包括a.活性成分琥珀酸夫羅曲坦；b.其它固體制劑成型輔料。其中所述的固體制劑輔料中的稀釋劑選自乳糖、淀粉中的一種或其混合物，用量為40%～90%，優選70%～90%。；粘合劑選自羥丙甲纖維素、共聚維酮、高取代羥丙纖維素的一種或幾種，用量為1%～30%，優選2%～10%。；崩解劑選自低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮的一種或其混合物，用量為1%～25%，優選3%～8%；潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉一種或兩種，用量為0.5%～4.0%，優選0.5%～2%。

本發明的另一目的是提供一種使琥珀酸夫羅曲坦保持穩定的藥用組合物的制備方法。先將主藥琥珀酸夫羅曲坦與其它固體制劑成型賦形劑，如乳糖、低取代羥丙纖維素等混和；（1）加入潤濕劑或粘合劑進行濕法制粒，制備的顆粒經干燥后過篩，與硬脂酸鎂混和后壓片，或者灌裝膠囊，或者制備顆粒劑；或者（2）采用干法制粒直接壓片法或者粉末直接壓片法制備片劑。所述制備方法具體包括：

a.取活性成分琥珀酸夫羅曲坦、與一定量的其它固體制劑成型輔料，如乳糖、低取代羥丙纖維素等，過40目至80目篩混合均勻。

b.用水或非水溶媒為潤濕劑，或用一定濃度的粘合劑，將上述混和物料進行制軟材，過18目至20目篩制濕顆粒，濕顆粒經40℃至60℃干燥得干顆粒。其中非水溶媒為乙醇、丙酮中的一種，優選為乙醇；粘合劑為羥丙甲纖維素、高取代羥丙纖維素、共聚維酮中的一種或幾種，濃度為1%～10%。