[發(fā)明專利]包含質(zhì)子泵抑制劑的固體藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210137020.4
• 申請日: 2012-05-04
• 公開（公告）號: CN103381268B
• 公開（公告）日: 2017-12-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳亭亭;劉靈犀;宋陽;呂愛鋒
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/4439;A61K31/416;A61K47/32;A61K47/38;A61P1/04
• 代理公司: 北京戈程知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11314
• 代理人: 程偉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種通過將活性成分和至少一種非活性成分進(jìn)行研磨以減小粒徑的方式，提高藥物釋放速度和生物利用度的包含質(zhì)子泵抑制劑的固體藥用組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

質(zhì)子泵抑制劑又稱H⁺.K⁺-ATP酶抑制劑，屬苯并咪唑化合物類，通過在酸分泌通路的最后一個(gè)步驟控制胃酸分泌達(dá)到抑制哺乳動物胃酸分泌的作用，減少與刺激無關(guān)的基礎(chǔ)胃酸和刺激的胃酸分泌，還可清除幽門螺旋桿菌。從更普遍的意義上來說，質(zhì)子泵抑制劑可以用于預(yù)防和治療哺乳動物和人類與胃酸有關(guān)的疾病，包括反流性食管炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍和Zollinger-Ellison綜合征、NSAID治療、非潰瘍性消化不良、胃食管返流疾病。另外還可用于加強(qiáng)患者護(hù)理，治療壓力潰瘍。

但是質(zhì)子泵抑制劑穩(wěn)定性差，并對濕度、溫度和光不穩(wěn)定，尤其對酸不穩(wěn)定，當(dāng)被配制成水溶液或混懸液是，由于pH降低它們變得極其不穩(wěn)定。與制劑中其它成分接觸后可能存在強(qiáng)烈的相互作用，導(dǎo)致比單獨(dú)化合物穩(wěn)定性更低并可觀察到變色等現(xiàn)象。為了使其穩(wěn)定，US4,786,505、US4,853,230、WO96/01623和WO96/01624等很多報(bào)道采用隔離包衣、腸溶包衣、堿性穩(wěn)定劑等方式增加活性成分的穩(wěn)定性。

由于質(zhì)子泵抑制劑除穩(wěn)定性差外還存在低溶解度的問題，尚未見針對如何提高其釋放速度，提高血藥濃度和生物利用度的報(bào)道。

雖然活性成分在非活性成分存在下進(jìn)行微粉化或磨碎等處理能夠提高其溶解度是專業(yè)技術(shù)人員共知的，但由于經(jīng)過微粉化或磨碎等處理后的物質(zhì)表面積極大增加，疏水性、吸濕性、靜電作用可能增強(qiáng)等多種因素作用，導(dǎo)致這些參數(shù)并非總是充分的。例如，微粉化黃體酮的生物利用度不足，因此應(yīng)當(dāng)通過適當(dāng)方式來改善，例如通過專利WO8902742提供的在巴西棕櫚蠟中分散方法。因而，通過微粉化或磨碎處理的物質(zhì)的理化性質(zhì)，尤其是其溶解度和生物利用度，似乎是不可預(yù)測的，可能會得到矛盾的結(jié)果。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種通過將活性成分在至少一種非活性成分存在下通過適當(dāng)方法以減小粒徑的方式，提高藥物釋放速度和生物利用度的包含質(zhì)子泵抑制劑的固體藥用組合物及其制備方法。

該固體藥物組合物是通過將質(zhì)子泵抑制劑在至少一種非活性成分存在下，通過適當(dāng)方法減小粒徑后制備得到的。所述質(zhì)子泵抑制劑和/或非活性成分的粒徑d（0.5）小于或等于10μm，優(yōu)選為d（0.5）小于或等于7μm，更優(yōu)選為d（0.5）小于或等于5μm。質(zhì)子泵抑制劑和/或非活性成分的粒徑d（0.9）小于或等于20μm，優(yōu)選為d（0.9）小于或等于16μm，更優(yōu)選為d（0.9）小于或等于12μm。

所述質(zhì)子泵抑制劑是由式（Ⅰ）代表的咪唑化合物或其鹽或其旋光異構(gòu)體：

其中環(huán)C’是任選被取代的苯環(huán)或任選被取代的芳香單雜環(huán)，R⁰是氫原子、任選被取代的芳烷基、?；蝓Ｑ趸琑¹、R²和R³相同或不同且為氫原子、任選被取代的烷基、任選被取代的烷氧基或任選被取代的氨基，Y代表氮原子或CH。所述質(zhì)子泵抑制劑優(yōu)選為蘭索拉唑及其衍生物，更優(yōu)選為R-蘭索拉唑。

固體藥物組合物中包含的非活性成分包括稀釋劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、助流劑、抗粘劑中的一種或幾種。所述的稀釋劑包括但不限于蔗糖、乳糖、糊精、可壓性淀粉、磷酸氫鈣、甘露醇、微晶纖維素中的一種或幾種。所述的崩解劑包括但不限于低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚氧乙烯、淀粉的一種或幾種。所述的穩(wěn)定劑包括但不限于重質(zhì)碳酸鎂、氧化鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉的一種或幾種，優(yōu)選為重質(zhì)碳酸鎂。

固體藥物組合物釋放機(jī)制包括但不限于pH依賴性腸溶制劑，時(shí)間依賴性控釋制劑，脈沖釋放控釋制劑。采用的控釋材料包括但不限于羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基銨乙基酯氯化物共聚物、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羥丙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、醋酸纖維素、硅酮彈性體、蟲膠、苯二甲酸醋酸纖維素中的一種或幾種。