[發(fā)明專利]一種口服緩釋制劑、包載材料及制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210136253.2
• 申請日: 2012-05-04
• 公開（公告）號: CN102657871A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳依軍;范宇;劉楠
• 申請（專利權(quán)）人: 中國藥科大學(xué)
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K38/00;A61K38/22;A61P3/10
• 代理公司: 蘇州創(chuàng)元專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 32103
• 代理人: 陶海鋒

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及口服緩釋制劑的制備，尤其涉及以海藻酸鈉-透明質(zhì)酸鈉組合為載體的蛋白多肽類藥物的口服緩釋制劑及其制備和應(yīng)用。

背景技術(shù)

隨著生物技術(shù)和基因工程的發(fā)展，蛋白多肽類藥物用于臨床治療呈現(xiàn)上升趨勢，但是制備工藝復(fù)雜、投遞效率低、生物利用度差等原因成為了蛋白多肽類藥物臨床應(yīng)用的瓶頸。其中蛋白多肽類藥物給藥途徑問題尤為重要。與注射制劑相比，口服制劑對患者具有更好的順應(yīng)性且服用方便，但是蛋白多肽類藥物的口服制劑研究困難較大：（1）蛋白多肽類藥物的物理和化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定易被胃酸降解；（2）蛋白多肽類藥物易被胃腸道中各種消化酶分解；（3）蛋白多肽類藥物水溶性高、分子量大和透過性低，在胃腸粘膜滲透性低，存在吸收障礙、肝臟首過代謝作用高、生物利用度低等問題。因此蛋白多肽類藥物口服制劑的研究一直是科學(xué)界的難題和熱點(diǎn)。

明膠、殼聚糖、瓊脂糖、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波姆、聚乳酸、PLGA（聚乳酸聚乙醇酸共聚物）、聚乙交酯丙交酯等材料常用作口服藥物的載體。然而，在多數(shù)蛋白多肽類藥物的口服制劑研究中，上述口服制劑材料存在許多缺陷：如無法有效的包載蛋白多肽類藥物、難以保護(hù)藥物不被蛋白酶或胃酸破壞、形成微球后藥物不易釋放等，不適用于蛋白多肽類藥物口服制劑的制備。

與上述材料相比，海藻酸鈉是一種天然多糖，其具備pH敏感性：在較低的pH環(huán)境中微球收縮，在較高的pH腸液中，快速溶解。海藻酸鈉具有藥物輔料所需的穩(wěn)定性、溶解性、粘性和安全性，無慢性毒性或致癌性反應(yīng)，其溫和的溶膠過程、良好的生物相容性使海藻酸鈉適于作為釋放或包埋藥物、蛋白與細(xì)胞的微膠囊，常用作消炎藥、泌尿系統(tǒng)及蛋白類藥物口服制劑的包載材料（Journal?of?Pharmacy?Pharmacology，1999,?51:?141-149；Biomaterials，2010，31：9040-9047）。但是，以海藻酸鈉為單一材料制備的蛋白類口服制劑的體外試驗發(fā)現(xiàn)，海藻酸鈉雖可有效保護(hù)蛋白多肽類藥物免遭胃酸及消化酶降解，但是藥物在模擬腸液的介質(zhì)中突釋，較短時間即可完全釋放，難以起到緩釋的作用。

同樣具有pH敏感型溶解特征的透明質(zhì)酸鈉是一種水溶性高分子，具有作為藥物載體的優(yōu)良特性：生物相容性、非免疫原性、在體內(nèi)可由酶催化降解等特性。透明質(zhì)酸鈉已成功應(yīng)用于組織工程，醫(yī)學(xué)敷料等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，臨床中常用作鼻腔粘膜給藥的載體，較少應(yīng)用于口服制劑的研究。在蛋白多肽類藥物口服制劑材料篩選過程中，申請人單獨(dú)采用透明質(zhì)酸作為口服制劑的包裹材料時發(fā)現(xiàn)，制備的口服制劑無定形性且水溶性較高，在模擬胃酸環(huán)境中快速溶解，無法有效保護(hù)蛋白多肽類藥物免受胃酸及胃蛋白酶降解。

大量試驗結(jié)果表明，單一材料難以有效包載蛋白多肽類藥物制備口服緩釋制劑。以艾塞那肽為例說明如下：

艾塞那肽（Exenatide）是Exendin-4的人工合成物，與哺乳動物的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）具有53%的同源性，是有效的GLP-1受體激動劑，具有葡萄糖依賴型控制血糖濃度。其藥理作用包括：刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌；抑制胰島β細(xì)胞凋亡；減緩胃排空，降低食欲。顯著改善???????????????????????????????????????????????型糖尿病患者的空腹及餐后血糖水平。

艾塞那肽注射劑已于2005年4月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Byetta^?，糖尿病治療效果明顯，且副反應(yīng)較小，但由于艾塞那肽的半衰期較短，頻繁注射使患者順應(yīng)性較差。與注射給藥相比，口服制劑對患者具有更好的順應(yīng)性且服用方便，迄今為止，僅有中國發(fā)明專利申請CN102026646A（歐洲專利公開號為NZ589390A）公開了一種用艾塞那肽、魚油和蛋白酶抑制劑的組合制備的口服制劑，但該口服制劑作用時間過短（僅130分鐘），實(shí)用性低，已有的報道（Journal?of?Controlled?Release，2009，133：172-177；?Biomaterials，2011，32：2673-2682）雖成功制備了艾塞那肽的口服制劑，但是體內(nèi)降血糖作用持續(xù)時間均較短，不能有效維持血糖值在正常水平，且制備方法繁瑣。

如胰島素、牛血清白蛋白（BSA）以及其它蛋白多肽類藥物均存在上述問題。