[發(fā)明專利]一種與Aβ斑塊有親和力的2-芳基苯并雜環(huán)化合物及其制備方法和應(yīng)用

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210135460.6
• 申請(qǐng)日: 2012-05-03
• 公開（公告）號(hào): CN102659772A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 崔孟超;張錦明;王學(xué)丹;賈紅梅;劉伯里
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京師范大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D413/04
• 分類號(hào): C07D413/04;C07D417/04;A61K51/04
• 代理公司: 北京萬科園知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11230
• 代理人: 劉俊玲;張亞軍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類化合物，具體涉及一種與阿爾茨海默病人腦內(nèi)Aβ斑塊具有親和力的2-芳基苯并雜環(huán)化合物，及其制備方法和其被放射性核素F-18標(biāo)記后作為Aβ斑塊顯像劑的應(yīng)用。?

背景技術(shù)

阿爾茨海默癥(Alzheimer's?Disease，AD)是一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能下降，日常生活能力減退，并伴有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。AD已成為繼腫瘤、心臟病和中風(fēng)之后，嚴(yán)重威脅老年人身心健康的主要疾病。統(tǒng)計(jì)資料顯示，我國(guó)AD的患病率在65歲以上人群中平均為6.6%，發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)而增加，75-80歲為11%，80歲以上高達(dá)22%。目前，我國(guó)正在快速步入老齡化社會(huì)，預(yù)計(jì)到2050年，我國(guó)60歲及以上老人占比將超過30%。因此，AD的防治工作任務(wù)艱巨，研究AD的早期診斷方法具有極其重要的意義。?

AD腦內(nèi)沉積在神經(jīng)細(xì)胞外的老年斑(SPs)和神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs)是AD的兩大主要病理特征，但其確切的致病機(jī)理目前還不清楚（Hardy?J?et?al.Science.,2002,297:353-356）。研究表明腦內(nèi)的Aβ斑塊沉積在AD發(fā)病前的10-20年就已經(jīng)開始（Braak,H?et?al.Acta?Neuropathol.,1991,82:239-259）。目前，臨床上還很難準(zhǔn)確診斷AD，主要通過評(píng)價(jià)病人的認(rèn)知功能損傷來診斷。AD的確診只能通過病人死后尸檢腦內(nèi)的SPs和NFTs來判斷。因此，盡管目前AD的病因還不明了，但利用腦內(nèi)的Aβ斑塊為靶點(diǎn)，開發(fā)與之具有高親和性和選擇性的分子探針，通過正電子發(fā)射斷層(PET)掃描顯像，可以靈敏的、無創(chuàng)傷的從分子水平上早期診斷AD（Cai?L?S?et?al.Curr?Med?Chem.,2007,14:19-52）。?

在過去的10年里，已經(jīng)有不少正電子Aβ分子探針進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段，如C-11標(biāo)記的PIB是目前使用最為廣泛的Aβ顯像劑，它可以明顯的區(qū)分正常人和AD病人（Klunk?W?E?et?al.Annals?of?Neurology.,2004,55:306-319）。然而，C-11核素短半衰期(20.4min)的性質(zhì)限制了其在臨床上的應(yīng)用。因此，采用長(zhǎng)半衰期核素F-18標(biāo)記的Aβ顯像劑是目前發(fā)展的趨勢(shì)，如PIB的類似物[¹⁸F]GE-067（Koole?M?et?al.Journal?of?Nuclear?Medicine.,2009,50:818-22）以及二苯乙烯衍生物[¹⁸F]BAY94-9172（Rowe?C?C?et?al.Lancet?Neurol.,2008,7:129-35）和[¹⁸F]AV-45（Wong?D?F?et?al.Journal?of?Nuclear?Medicine.,2010,51:913-20）目前都已近進(jìn)入了商業(yè)開發(fā)階段。?

本發(fā)明在現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)上，致力研發(fā)一類與腦內(nèi)Aβ斑塊具有高親和力的2-芳基苯并雜環(huán)衍生物，并對(duì)其進(jìn)行F-18標(biāo)記，以期得到一種能夠用于AD的早期診斷的正電子Aβ斑?塊顯像劑。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于制備一類與AD病人腦部Aβ斑塊具有高親和力的2-芳基苯并雜環(huán)化合物，并進(jìn)行F-18標(biāo)記，將其應(yīng)用于AD早期的診斷。?

本發(fā)明的上述目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：?

提供一類與AD病人腦部Aβ斑塊具有高親和力的2-芳基苯并雜環(huán)化合物，其結(jié)構(gòu)如下面的通式（I）所示：?

其中，?

X可以取S或O；當(dāng)X取O時(shí)，所述化合物統(tǒng)稱為“FPBOX”；當(dāng)X取S時(shí)，所述的化合物統(tǒng)稱為“FPBTZ”；?

Y可以取CH或N；?

R₁為6位或7位取代基，取(OCH₂CH₂)_nF，其中n取1-3的整數(shù)，F(xiàn)取¹⁹F或¹⁸F；?

R₂取NHCH₃或N(CH₃)₂。?

本發(fā)明的一類優(yōu)選的化合物結(jié)構(gòu)中，所述的X優(yōu)選O，即優(yōu)選的化合物為FPBOX。?

本發(fā)明的另一類優(yōu)選的化合物結(jié)構(gòu)中，所述的Y優(yōu)選CH。?

本發(fā)明的再一類優(yōu)選的化合物結(jié)構(gòu)中，所述的R₁優(yōu)選為OCH₂CH₂F。?