[發(fā)明專利]一種去氧鬼臼毒素的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210134693.4
• 申請日: 2012-05-03
• 公開（公告）號: CN102633808A
• 公開（公告）日: 2012-08-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 朱雄;黃金龍;張仕金;徐云根;袁鐸;殷之武
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江尖峰藥業(yè)有限公司;中國藥科大學(xué)
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責(zé)任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及天然藥物和化學(xué)藥物領(lǐng)域，具體涉及一種去氧鬼臼毒素的制備方法。

背景技術(shù)

去氧鬼臼毒素(簡稱DPT)是從木質(zhì)素類植物中提取純化而得的化合物?；瘜W(xué)名：5R-5，8，8a，9-四氫-5-(3，4，5-三甲氧苯基)呋喃(3’，4’：6，7)萘并-[2，3-d]-1，3-間二氧雜環(huán)烯-6(5aH)-酮，結(jié)構(gòu)式如下：

從上世紀90年代開始即有藥理實驗報道，證明DPT對P-388白血病、人肺癌A-549及結(jié)腸癌HT-29的細胞株具有體外抑制作用(Arch?Pharm(Weinheim).1994Mar；327(3)：157-9.PlataMed.1993June；59(3)：246-9)，但僅僅停留在體外活性試驗階段。十多年來之所以沒有體內(nèi)活性的試驗報導(dǎo)，其主要原因是該化合物不溶于水，無法制成可供靜脈注射的制劑。發(fā)明人在前期研究中，將DPT制備成環(huán)糊精包合物從而制成水溶性制劑，見專利CN?101693112，使其可以進行動物體內(nèi)外試驗、進而開發(fā)成治療多種癌癥的藥物。然而目前市面上尚未見高純度的去氧鬼臼毒素銷售，所有文獻報道的作者所用去氧鬼臼毒素均為自給自用，制備方法均為自我摸索，不利于規(guī)模生產(chǎn)，且大多數(shù)均為通過植物提取而得。劉發(fā)等(劉發(fā)，尚天民，傅永豐，華貴臼化學(xué)成分研究，藥學(xué)學(xué)報，1979，14(4)：241-245)用氧化鋁柱從華鬼臼中分離制備了去氧鬼臼毒素，洗脫劑為苯-乙醇，該方法不僅周期長，而且使用了毒性極大的有機溶劑-苯；蔣子華等(蔣子華，陳泗英，川八角蓮的化學(xué)成分，云南植物研究，1989，11(4)：479-481)用多次硅膠柱層析和重結(jié)晶方法從川八角蓮中分離制備了去氧鬼臼毒素，該方法的主要不足是需要經(jīng)過多次硅膠柱層析，制備周期長、生產(chǎn)成本高；尚明英等(尚明英，李軍，蔡少青等，藏藥小葉蓮的化學(xué)成分研究，中草藥，2000，31(8)：569-571)用硅膠柱層析法，以石油醚-乙酸乙酯梯度洗脫，經(jīng)反復(fù)精制(即多次硅膠柱層析)，從小葉蓮中分離制備了去氧鬼臼毒素，該方法的主要不足也是需要經(jīng)過多次硅膠柱層析，制備周期長、生產(chǎn)成本高。用硅膠柱分離、制備化合物的常規(guī)方法是使用徑-高比大于1∶10的硅膠柱，空白硅膠用量大，達浸膏量的30倍以上(中國科學(xué)院上海藥物所編著，中草藥有效成分提取與分離(第二版).上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1983：90-95)，對于桃兒七藥材而言，由于藥材的提取浸膏得率為5％-15％，折算成常規(guī)硅膠用量應(yīng)為藥材的150％-450％，而且需要經(jīng)過多次上柱精制，具有生產(chǎn)周期長，溶劑用量大，產(chǎn)品成本高等不足。雖然在藥用植物中可以提取出去氧鬼臼毒素，但是據(jù)試驗報道，其結(jié)構(gòu)類似物鬼臼毒素的含量在植物中的含量10倍于去氧鬼臼毒素(程俊俠，蘇世平，楊永智，等.西北農(nóng)林科技大學(xué)學(xué)報：自然科學(xué)版，2005，33(4)：57-60.王繼棟，張興.西北農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報，2000，28(5)：14-17.)。

鬼臼毒素化學(xué)名：5R-5，8，8a，9-四氫-9-羥-5-(3，4，5-三甲氧苯基)呋喃(3’，4’：6，7)萘并-[2，3-d]-1，3-間二氧雜環(huán)烯-6(5aH)-酮，結(jié)構(gòu)式如下：

如果能通過鬼臼毒素轉(zhuǎn)化為去氧鬼臼毒素，這樣就能大大提高去氧鬼臼毒素的產(chǎn)量，以便于進行去氧鬼臼毒素的抗癌癥方面的藥理毒理研究，開發(fā)出新型的抗腫瘤藥。在CN?101497618、US?6284789中均是通過氫氣、鈀碳還原的方法是鬼臼毒素轉(zhuǎn)化為去氧鬼臼毒素，該方法最主要的缺點就是在生產(chǎn)中必須用到高壓，而且用到易燃性氣體氫氣，這都為生產(chǎn)過程中帶來了安全隱患，而且該法制備去氧鬼臼毒素耗能高，產(chǎn)率低，大大增加了生產(chǎn)中所需要投入的資金。如何更高效地使得鬼臼毒素轉(zhuǎn)化為去氧鬼臼毒素是本研究的重點。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一種制備去氧鬼臼毒素，通過鬼臼毒素轉(zhuǎn)化為去氧鬼臼毒素，即通過加入還原試劑和質(zhì)子酸將鬼臼毒素還原成去氧鬼臼毒素。本發(fā)明制備方法反應(yīng)條件溫和，制備簡單。通過研究本發(fā)明發(fā)現(xiàn)還原試劑優(yōu)選NaBH₄，質(zhì)子酸優(yōu)選CF₃COOH可得到高收率、純度高的產(chǎn)品。

本發(fā)明的制備方法包括：將鬼臼毒素與NaBH₄和CF₃COOH反應(yīng)即得。

其中鬼臼毒素與NaBH₄的摩爾比優(yōu)選1∶2～1∶20。

鬼臼毒素與NaBH₄的摩爾比更優(yōu)選1∶10。