[發(fā)明專利]穩(wěn)定的聚乙二醇化藥物型膠束組合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210128392.0
• 申請日: 2012-04-27
• 公開（公告）號: CN102614110A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發(fā)明（設計）人: 張強;盧敬凱;代文兵;王堅成
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/48;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域

本發(fā)明涉及一種疏水性藥物與其親水性聚合物衍生物形成的膠束組合物及其制備方法，具體涉及以聚乙二醇化紫杉醇為膠束載體材料制備紫杉醇的膠束組合物，屬于藥物制劑領域。

背景技術：

紫杉醇是從紫杉屬植物太平洋紫杉樹中分離得到的天然二萜類物質(zhì)，其分子式為C47H51NO14，分子量為853.9。紫杉醇是目前廣泛使用的一種天然抗癌藥物，其作用機制主要是與游離的微管次體結合，并且不斷促進微管聚合，進而干擾有絲分裂和細胞復制的進行；紫杉醇注射液在1992年經(jīng)美國藥物食品管理局批準為抗癌新藥，用于治療卵巢癌、乳腺癌、皮膚癌、肺癌等多種癌癥，具有非常明顯的治療作用。

紫杉醇，脂溶性強，易溶于氯仿、乙醇等有機溶劑；難溶于水，其溶解度小于0.004g/L，為了改善紫杉醇在水溶液中的溶解度，應用了Cremophor?EL(聚乙氧基蓖麻油和環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物)與無水乙醇1∶1的混合液來增溶紫杉醇。Cremophor?EL已被證實是有較大毒副作用，在給狗靜脈給藥后會產(chǎn)生血管舒張、呼吸困難、昏睡、低血壓和死亡，而且該溶媒具有血管高致敏性，臨床使用前，需要通過抗組胺藥進行預處理，使得紫杉醇注射劑在臨床上的應用受到很多限制。

目前增加紫杉醇水溶性的方法主要有二類，一類是利用紫杉醇母核C2’位、C7位的羥基引入水溶性基團，獲得水溶性紫杉醇衍生物；另一類是通過制備紫杉醇的微粒制劑，如乳劑、脂質(zhì)體和膠束等。中國專利(公開號CN1895676)以聚乙二醇為載體，羥基乙酸或乳酸作為連接臂的紫杉烷類水溶性前藥，與紫杉醇相比，水溶性和抑瘤率明顯增強。中國專利00109748.2利用氨基酸或寡肽把水溶性的聚乙二醇與紫杉醇化合鍵合起來構成紫杉醇水溶性衍生物。這些親水性衍生物雖然都能在一定程度上增大紫杉醇的水溶性，但這些親水性聚合物修飾方法有一個共同的不足之處，PEG載體對藥物分子的載藥量非常有限，一般每一條PEG鏈只能連接一個紫杉醇分子。近年來，以兩親性共嵌段聚合物為載體材料制備難溶性藥物的膠束遞藥系統(tǒng)已被廣泛的應用。韓國Samyang公司研制的膠束化紫杉醇Genexol-PM已在韓國上市，該產(chǎn)品以二嵌段聚合物聚乙二醇-聚乳酸為膠束載體材料。有人采用二嵌段聚合物聚乙二醇-聚乳酸制備了紫杉醇膠束載體系統(tǒng)，紫杉醇同位素分布試驗顯示，此膠束進入體內(nèi)后，膠束迅速解體，釋放藥物。(Zhang?X.，et?al.，Anti-tumor?efficacy?and?biodistribution?of?intravenous?polymeric?micellar?paclitaxel.Anticancer?Drugs，1997，8(7)：696-701；Kim?S.C.，et?al.，In?vivo?evaluation?of?polymeric?micellar?paclitaxel?formulation：toxicity?and?efficacy.J?Control?Release，2001，72(1-3)：191-202)。另外，中國專利(公開號102198083)公開了一種以二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己內(nèi)酯為載體材料的紫杉烷類藥物膠束，載藥量可達到5-16％，與市售制劑相比，消除較快，可以減小紫杉醇對血管的毒性。以二嵌段聚合物為載體制備的紫杉醇膠束能夠顯著降低的毒性，但此類微粒給藥普遍存在體外物理穩(wěn)定性問題和體內(nèi)易降解性問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的疏水性藥物與其聚乙二醇衍生物形成的膠束組合物及其制備方法，克服現(xiàn)有技術中諸如表面活性劑毒性、載藥量低以及物理穩(wěn)定性問題。

本發(fā)明通過以下技術方案實現(xiàn)上述目的：

本發(fā)明提供一種聚乙二醇化紫杉醇型膠束組合物，該膠束組合物以聚乙二醇化紫杉醇為膠束載體材料，并將游離的紫杉醇包封在具有核殼結構膠束的內(nèi)核中；

其中所述聚乙二醇化紫杉醇為聚乙二醇通過小分子連接臂與紫杉醇C2’位或C7位的羥基共價結合形成的一端為疏水性結構、另一端為親水性結構和中間為小分子連接臂的兩親性衍生物，其結構示意圖可簡單表示為：

PEG-Linker-PTX

其中，PEG為聚乙二醇；Linker為小分子連接臂，其分子量為20～500道爾頓；PTX為紫杉醇。

其中小分子化合物用作連接臂，其二端分別通過共價鍵與親水性聚乙二醇和紫杉醇結合。小分子連接臂的分子量為20～500道爾頓。小分子連接臂選自：脂肪族二元酸、羥基乳酸、乳酸、寡肽和二元醇。小分子連接臂優(yōu)選為丁二酸。