[發(fā)明專利]丙肝聚合酶抑制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210126468.6
• 申請日: 2012-04-26
• 公開（公告）號: CN103304551B
• 公開（公告）日: 2017-06-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 侯建華;李鵬;王烈;楊健
• 申請（專利權(quán)）人: 北京凱因科技股份有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;A61K31/4178;A61P31/14;A61P1/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抗病毒化合物，更具體地，涉及一種抑制由丙型肝炎病毒(HCV)編碼的NS5A聚合酶(本文中，也稱為絲氨酸蛋白酶)的化合物，以及含所述化合物的組合物，及抑制NS5A聚合酶的方法。

背景技術(shù)

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)引起的經(jīng)血液傳播的一類肝臟疾病，患者具有易疲勞、惡心、嘔吐等癥狀。HCV感染者約有60％-80％發(fā)展為慢性肝炎，其中約20％發(fā)展為肝硬化，并有約2％-5％的患者死于HCV感染導(dǎo)致的肝硬化和肝癌(Modi AA,Liang TJ.Hepatitis C:a clinical review.Oral Dis[J].2008,14(1):10-4.)。全球范圍內(nèi)，HCV感染人數(shù)約占總?cè)丝跀?shù)的2.2-3.0％，約為1.3-1.7億(Lavanchy D.The global burden of hepatitis C[J].Liver Int 2009；29Suppl s1:74–81.)。我國HCV的感染率約為3.2％，HCV感染正成為危害人類健康的問題(中華肝臟病雜志,2004,12(4):194—198.)。

目前，由于缺少特異性有效的藥物和疫苗，臨床上標(biāo)準(zhǔn)的治療方案是采用α干擾素(interferon alfa，INF-α)或聚乙二醇化干擾素(pegylated interferon，peg-INF)和利巴韋林(ribavirin，RBV)聯(lián)合用藥治療丙型肝炎，然而，即使憑借包含聚乙二醇修飾的(pegylated)α-干擾素和利巴韋林的結(jié)合的實(shí)驗(yàn)性治療方案，絕大部分病人沒有持續(xù)減少病毒負(fù)載量。存在治療周期長、選擇性差、不良反應(yīng)大等缺點(diǎn)；干擾素和利巴韋林會致患者出現(xiàn)流感樣癥狀、疲乏、認(rèn)知功能障礙、抑郁、皮疹、胃腸道癥狀、甲狀腺功能不全、視網(wǎng)膜病變、溶血性貧血及血細(xì)胞減少等不良反應(yīng)，使部分患者不能耐受而提前終止治療(Manns MP,Wedemeyer H,Cornberg M.Treating viral hepatitis C:efficacy,side effects,and complications[J].Gut.2006；55(9):1350-9)。

因而，存在著明確的且未得到滿足的開發(fā)有限的用于治療HCV傳染的方法的需要。能夠直接抑制HCV復(fù)制的蛋白酶抑制劑或者聚合酶抑制劑成為抗丙型肝炎病毒的新型物質(zhì)。其中以HCV NS3/4A絲氨酸蛋白酶(NS3/4A serine protease，NS3/4ASP)、NA5A聚合酶和NS5B RNA依賴的RNA聚合酶(NS5B RNA-dependent RNA polymerase，NS5B RdRp)等為靶標(biāo)，尋找HCV特定靶點(diǎn)抗病毒治療(specifically targeted antiviral therapy for HCV，STAT-C)藥物是抗HCV研究的重要方向。

HCV是一種正鏈RNA病毒。基于推斷的氨基酸序列和5’非翻譯區(qū)中廣發(fā)的相似性的比較，已經(jīng)講HCV分類為黃病毒科中單獨(dú)的種。全部黃病毒科的成員都已封裝了病毒體，這些病毒體包含正鏈RNA基因組，其通過單個(gè)連續(xù)的可譯框架的翻譯編碼了全部已知的病毒特定的蛋白質(zhì)。

在HCV基因組中，在核苷酸和所編碼的氨基酸序列內(nèi)存在著顯著的異質(zhì)性。已經(jīng)表征六種主要的基因型，并且描述了50種以上的亞型。在全世界，HCV的主要基因型在其分布方面不同，并且盡管大量研究了基因型對發(fā)病機(jī)理和治療方法的可能的作用，但是HCV的遺傳異質(zhì)性的臨床意義仍然難以捉摸。