[發明專利]一種米鉑晶型及其制備方法

無效

• 申請號: 201210125827.6
• 申請日: 2012-04-26
• 公開（公告）號: CN102746342A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發明（設計）人: 趙俊;宗在偉;楊建楠;趙硯榮
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業股份有限公司
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 張慧清

技術領域

本發明屬于化學領域，特別是涉及化工制藥領域，更為具體的說是涉及米鉑晶型及其制備方法。

背景技術

米鉑（miriplatin）化學名(SP-4-2)-[(1R,2R)-環己基-1,2-二胺-N,N’]雙(十四烷酸-O)合鉑（Ⅱ），其結構式如下：

是日本住友制藥株式會社開發的一種脂溶性鉑類化合物，屬于第三代鉑類抗腫瘤藥物。2009年10月，米鉑獲得日本厚生勞動省的生產和上市批準，適應癥為肝細胞癌（HCC），通過懸浮于專用混懸液碘化罌粟子油脂肪酸乙酯中，導管插入肝動脈內給藥。

固態物理性能包括材料在被加工成藥物產品過程中的固體流動性，以及藥物在水性流體中的溶解速率。固體流動性會影響藥品加工處理工程的難易程度，而合適的溶解速率能夠促進藥物的生產和加工處理。

所以找到米鉑的一種具有良好固體流動性及在水性流體中具有良好溶解速率的形態非常重要，對于工業制藥領域來說意義重大。

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發明內容

本發明的目的在于提供一種溶解速率合適、穩定性高、流動性好的米鉑固體結晶形態及其制備方法。

本發明的技術方案如下：

本發明提供了一種米鉑固體結晶形態，所述米鉑晶型使用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末衍射圖具有以2θ角度表示的3.4+0.2°、6.7+0.2°、10.1°+0.2°特征衍射峰。

進一步地，該晶型的X-射線粉末衍射圖還具有以2θ角度表示的11.4+0.2°、21.5+0.2°、22.2+0.2°、24.2+0.2°特征衍射峰。

更進一步地，所述的晶型具有如圖1所示的X-射線粉末衍射圖。

同時，本發明所公開的米鉑晶型，以溴化鉀壓片法，測得傅里葉紅外光譜在波數（cm^-1）：3433、3184、2955、2920、2852、1603、1588、1471、1453、1378處有特征吸收峰。如附圖2所示。其中在3433?cm^-1處的寬中峰為結晶水中O-H伸縮振動，表明該晶型為水合物。同時差示掃描量熱分析(DSC)顯示在96.5?℃有一吸熱峰，如附圖3所示。熱重分析(TGA)顯示在加熱至100?℃時失重2.3865%，按米鉑的分子量計算：782.01×2.3865%≈18，相當于1個水分子的分子量，如附圖4所示。，?

差示掃描量熱分析DSC顯示在223.572?℃有一吸熱峰，熱重分析顯示在此溫度樣品開始分解，則此溫度是樣品的分解點。

同時，本發明進一步公開了所述的米鉑晶型中含有一個結晶水。

本發明同時還公開一種米鉑晶型的制備方法，包括如下步驟：

（1）將米鉑初產品溶解于鹵代烴溶劑中；?

（2）逐步加入水和?C₁-C₄烷基醇的混合溶液至鹵代烴溶液中，攪拌析晶；

（3）過濾、干燥得到米鉑結晶物。

所述的鹵代烴選自二氯甲烷、三氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷，優選自三氯甲烷、二氯甲烷，特別優選自二氯甲烷；

所述的C₁-C₄烷基醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇和叔丁醇，優選甲醇、異丙醇、正丁醇。

所述步驟（1）中的溶解溫度為35℃~62℃。

所述步驟（2）中，水和C₁-C₄烷基醇的混合體積比為1：（1~100000）。在本領域中，技術人員可以將水與烷基醇混合得到上述的水和烷基醇的混合溶液，也可以直接使用商業獲得的烷基醇，其中含有上述范圍內的水。上述的水與烷基醇的混合溶液中水也可以由所用的米鉑初產物以結晶水和/或自由水的形式帶入，本領域技術人員可以理解這些不同的引入水的方法其技術效果是相同。

所述步驟（2）中，在-10℃~28℃下攪拌析晶，優選溫度為0℃~20℃，特別優選為0℃~5℃。

所述步驟（3）中，在25~50℃真空干燥或鼓風干燥。

同時，本發明還進一步公開了一優選的制備方法，包括以下步驟：