[發(fā)明專利]虎杖苷在制備糖尿病腎病治療藥物中的應(yīng)用

無效

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• 申請日: 2012-04-25
• 公開（公告）號: CN102631358A
• 公開（公告）日: 2012-08-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃河清;彭晶;李婕;劉培慶;黃芝瑛
• 申請（專利權(quán)）人: 中山大學(xué)
• 主分類號: A61K31/7034
• 分類號: A61K31/7034;C07H15/203;C07H1/08;A61P3/10;A61P13/12
• 代理公司: 廣州三環(huán)專利代理有限公司 44202
• 代理人: 劉孟斌

[技術(shù)領(lǐng)域]

本發(fā)明涉及中藥有效成分虎杖苷在制備糖尿病腎病治療藥物中的應(yīng)用。

[背景技術(shù)]

糖尿病是全球范圍內(nèi)發(fā)病率增長最快的疾病之一，是繼心血管疾病、腫瘤之后第三大高死亡率疾病。世界衛(wèi)生組織估計，到2030年，全球糖尿病患者數(shù)可能超過3.6億人，其中90％～95％為2型糖尿病。中國為世界第二大糖尿病國家，國際權(quán)威期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》2010年發(fā)布的“中國人口糖尿病流行狀況”表明，中國年齡標(biāo)準(zhǔn)化的糖尿病發(fā)病率為9.7％(男10.6％，女8.8％)；糖尿病的發(fā)病率隨年齡增長，20～39歲、40～59歲和超過60歲的人口，糖尿病發(fā)病率分別為3.2％、11.5％和20.4％。城市人口的發(fā)病率高于農(nóng)村人口(11.4％vs.8.2％)。令人憂慮的是，糖尿病不再只是中老年人病，有向青少年擴(kuò)大的趨勢。隨著胰島素等藥物的使用，糖尿病合并酮癥酸中毒等糖尿病急性并發(fā)癥的發(fā)病率大幅下降，而糖尿病合并慢性血管并發(fā)癥等成為糖尿病的主要并發(fā)癥，是糖尿病致殘率、死亡率升高的主要原因。

糖尿病腎病(DN)又稱糖尿病性腎小球硬化癥，是糖尿病(DM)常見而難治的慢性微血管并發(fā)癥，彌漫性的腎小球硬化是糖尿病的特異性腎損傷。臨床表現(xiàn)為蛋白尿、水腫等，進(jìn)一步發(fā)展可形成氮質(zhì)血癥，尿毒癥，致殘率與死亡率較高。隨著糖尿病發(fā)病率的升高，糖尿病腎病已成為導(dǎo)致終末期腎衰竭的主要原因。目前多采取控制血糖、ACEI、鈣拮抗劑、噻唑烷二酮類降糖藥、降脂藥等綜合治療，尚缺乏針對性的療效滿意的藥物。因而，針對DN發(fā)病機(jī)制以及抗DN藥物的研究，目前成為國內(nèi)外醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

糖尿病腎病病變機(jī)制尚未完全清楚，目前認(rèn)為是多因素綜合作用的結(jié)果，如糖脂代謝紊亂、腎臟血流動力學(xué)改變、蛋白質(zhì)非酶糖基化、氧化應(yīng)激等因素刺激導(dǎo)致了致多元醇通路、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等信號通路激活，導(dǎo)致了糖尿病狀態(tài)下腎臟結(jié)構(gòu)與功能的病理改變。近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB的激活及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)亦參與了DN的發(fā)生發(fā)展過程，有人甚至還認(rèn)為DN是一種慢性炎癥。糖尿病狀態(tài)下，NF-κB激活后可進(jìn)一步調(diào)節(jié)一些炎癥介質(zhì)(如細(xì)胞粘附分子，intercellular?adhesion?molecule-1，ICAM-1)或細(xì)胞因子(轉(zhuǎn)化生長因子βtransfrom?growth?factor-beta，TGF-β)的過度表達(dá)，導(dǎo)致持續(xù)或放大的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)了腎臟纖維連接蛋白(FN)等細(xì)胞外基質(zhì)的分泌增多，在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中起到了重要的作用。

因此，研發(fā)具有抑制腎臟炎癥損傷、改善腎功能作用的治療糖尿病腎病的療效獨(dú)特的藥物，將極大地提高產(chǎn)品的市場競爭力，填補(bǔ)市場空白，產(chǎn)生良好的社會效益、獲得可觀的經(jīng)濟(jì)效益。

虎杖苷，(Polydatin，PD)是從寥科寥屬-虎杖的干燥根莖中提取的第4種單體，故又名虎杖結(jié)晶4號；是白黎蘆醇(Resveratrol，ReS)與葡萄糖結(jié)合的產(chǎn)物，它們均屬于虎杖成分中的芪類化合物，即羥基二苯乙烯類化合物，化學(xué)名為3，4’，5-三羥基芪-3-β-D-葡萄糖苷，也可稱為白黎蘆醇苷(分子結(jié)構(gòu)式見后)。

相對與白藜蘆醇，虎杖苷抗酶催氧化作用更強(qiáng)，水溶性也更好。與白藜蘆醇被動滲透進(jìn)入細(xì)胞不同，虎杖苷通過葡萄糖載體主動轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)。這些性質(zhì)都使虎杖苷比白藜蘆醇具有更好的生物利用度。研究表明虎杖苷具有抑制血小板聚集與血栓形成、降血脂、抗脂質(zhì)過氧化、抗動脈粥樣硬化、抗休克等作用；虎杖苷可以明顯減輕炎癥導(dǎo)致的細(xì)胞間粘附，減少粘附分子的表達(dá)。虎杖苷的上述藥理活性既往側(cè)重于對心腦血管等組織器官的影響研究。

虎杖苷具有良好的抗炎癥損傷的效應(yīng)，但這種效應(yīng)對于糖尿病狀態(tài)下腎組織/細(xì)胞炎癥信號通路激活所引起的腎損傷的保護(hù)作用尚未見相關(guān)研究報道。

[發(fā)明內(nèi)容]

本發(fā)明的目的在于提供中藥虎杖的有效成分虎杖苷在制備抑制腎臟炎癥損傷、改善腎功能、治療糖尿病腎病的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的另一目的在于提供在中藥虎杖中提取虎杖苷的方法，該發(fā)明目的是這樣實現(xiàn)的：

1)將虎杖藥材粉碎成粗粉；

2)虎杖粗粉加入10-20倍量、60-80％的乙醇中，回流提取2次，每次1-3小時，合并濾液，減壓濃縮；

3)應(yīng)用大孔樹脂吸附法進(jìn)行虎杖苷的分離、純化，冷凍干燥，得虎杖苷初產(chǎn)品，進(jìn)行純度測定。

將虎杖苷初產(chǎn)品，加入適量輔料，制成相關(guān)劑型，包括口服劑型與注射劑型，口服劑型包括顆粒劑(沖服劑)、片劑(素片、包衣片、分散片、速崩片、泡騰片等)、膠囊劑(硬膠囊、軟膠囊)、口服液體劑。