[發明專利]婦科用pH敏感型陰道用原位凝膠的制備與應用

無效

• 申請號: 201210122384.5
• 申請日: 2012-04-16
• 公開（公告）號: CN103371964A
• 公開（公告）日: 2013-10-30
• 發明（設計）人: 胡容峰
• 申請（專利權）人: 胡容峰
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/32;A61K31/4164;A61K31/4174;A61K31/4196;A61K31/4375;A61K31/7048;A61K31/7056;A61P15/02;A61P31/04;A61P31/10
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技術領域

本發明涉及咪康唑的一種陰道用藥物的新劑型，其在非生理狀態在為溶液，模擬生理狀態相轉變為凝膠。確切地說它是pH敏感型陰道用原位凝膠的制備方法及臨床適應癥。該制劑大大延長了藥物在陰道滯留時間，提高了療效，有較好的應用前景。

背景技術

婦科炎癥(陰道炎、宮頸炎、盆腔炎、附件炎)嚴重危害婦女的健康。陰道炎(monilial?or?mycotic?vaginitis)由霉菌感染引起。其發病率已高于滴蟲性陰道炎。醫學上把霉菌感染稱為是念珠菌的感染，因此霉菌性陰道炎也稱念珠菌性陰道炎。咪康唑是治療霉菌性陰道炎常用有效藥物之一。

咪康唑是高效、安全、廣譜抗真菌藥，對致病性真菌幾乎都有作用。其機理是抑制真菌細胞膜的固醇合成，影響細胞膜通透性，抑制真菌生長，導致死亡。在4微克/毫升以下的濃度可抑制大部分臨床分離的真菌，其中新型隱球菌、念珠菌和粗孢子菌對本品均敏感，皮炎芽生菌和組織胞漿菌對本品高度敏感，但曲霉菌較差。另外，咪康唑對金葡菌和鏈球菌及革蘭陽性球菌和炭疽菌等也有抗菌作用。

目前在市場上咪康唑的制劑有：膠囊劑(0.25g/粒)。注射液(200mg/每支，20ml)。軟膏劑(2％)。陰道栓劑(100mg/每粒)。膠囊劑口服吸收，局部藥物濃度較小，因此，開發一種咪康唑新制劑迫在眉睫，將其廣泛引用于陰道局部給藥系統，提高患者順應性，將具有重要的意義。

陰道用原位凝膠有如下特點：①具有獨特的親水性三維網絡結構及良好的組織相容性；②獨特的溶液-凝膠轉變性質使其兼有制備簡單、使用方便、與普通制劑相比，能長時間接觸陰道黏膜，而且接觸面積較大，使用方便，與用藥部位特別是黏膜組織親和力強、滯留時間長等優點，延長了藥物的釋放時間③克服生物利用度低的缺點及陰道用凝膠劑劑量不易控制的缺點。目前還沒有原位凝膠的制劑上市。

pH敏感型原位凝膠，因體內外環境(pH值)的不同而發生相轉變。該體系在體外通常呈低黏性液體，給藥后聚合物的分散狀態或構象發生變化，成為半固體的凝膠狀態。原位凝膠易于生產，使用后在體內黏度及粘附力也急劇上升，滯留時間長，并可控制藥物的釋放。

正常人陰道pH在3.8-4.4的范圍內，平均溫度約為37℃-37.8℃。

霉菌性陰道炎患者的陰道PH值通常在4.0～4.7范圍內(霉菌性陰道炎患者運用統計學得到的平均pH基線在4.6^[1])；滴蟲性陰道炎其分泌物的PH值，一般都在4.7以上；細菌性陰道炎其分泌物的PH值，一般都在4.5以上。([1]MD.，FERENC?HADARITS?MD.，MD.，et?al.MD.Probiotic?treatment?of?vaginal?infections.A?prospective?study?of?the?treatment?of?144?patients?with?Gyn?of?lor?vaginal?tablets[J].Journal?of?Hungarian?Association?for?Obstetrics?and?Gynecology，2004，67：85-91.)

我們擬設計的處方在非生理pH＝3.8的條件下為自由流動狀態，到達陰道后，在模擬生理pH＞4.0條件下迅速膠凝成半固體狀。

本研究選擇高分子材料卡波姆屬丙烯酸類聚合物，它含大量羧基(約56％～68％)，當pH值小于4時，羧基幾乎不解離，聚合物在水中分散并溶脹，但不溶解，表現出很低的黏性。無機堿或有機堿可使羧基解離，負電荷間的排斥作用導致分子鏈膨脹、伸展，低濃度的卡波姆形成澄明溶液，在濃度較大時，分子鏈相互纏結而成具有一定強度和彈性的半透明狀凝膠。pH值為6～12時，卡波姆形成的凝膠黏度最大。

發明內容

本發明的目的是提供具有適應相轉變pH敏感陰道用原位凝膠，篩選合適的pH敏感型陰道用原位凝膠的基質，考察影響其膠凝的機制，從而篩選最優處方，制各咪康唑pH敏感型陰道用原位凝膠。使用星點設計-效應面法得到咪康唑pH敏感陰道用原位凝膠的優化處方及制備工藝。

本發明pH敏感陰道用原位凝膠是通過如下方案實現的：將藥物或載有藥物的微粒或環糊精包合物溶于少量蒸餾水中，再稱取適量的卡波姆980和HPMC在冰浴和攪拌條件下加入到上述溶液中，低溫冷藏保存至澄清均一溶液，加入適量防腐劑。

1.Carbopol基質的選擇