[發(fā)明專(zhuān)利]利用TagalsinE和TagalsinG制備抗腫瘤先導(dǎo)化合物TagalsinC的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210122303.1
• 申請(qǐng)日: 2012-04-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103373912B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-07-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張洋;林文翰;劉東;楊奕
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 北京大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07C49/743
• 分類(lèi)號(hào): C07C49/743;C07C45/62;C07C45/64
• 代理公司: 北京萬(wàn)象新悅知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)11360
• 代理人: 賈曉玲

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種利用二萜類(lèi)化合物Tagalsin E和Tagalsin G制備抗腫瘤活性先導(dǎo)化合物Tagalsin C的方法，屬于純化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

Tagalsin C是2005年首次從角果木Ceriops tagal中分離得到的dolabrane型二萜類(lèi)化合物(Yan Zhang，Wenhan Lin，et al.Phytochemisry，2005，66：1465-1471)。據(jù)報(bào)道，該化合物具有膜通透性和廣譜的殺腫瘤活性，可以殺傷人早幼粒急性白血病細(xì)胞HL-60、人骨髓瘤細(xì)胞TM9、人急性T細(xì)胞白血病細(xì)胞Jurkat、人巨噬細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞U937、人肺癌細(xì)胞A549、人乳腺癌細(xì)胞MCF-7和MDA-MB-231、人肝癌細(xì)胞HepG2、人前列腺癌細(xì)胞PC-3和人宮頸癌上皮細(xì)胞Hela，而對(duì)正常細(xì)胞人腎胚細(xì)胞293和人肝二倍體細(xì)胞L02沒(méi)有明顯的殺傷能力，可應(yīng)用于制備治療腫瘤的藥物、制備治療臨床Bcl-2高表達(dá)、耐常規(guī)化療的藥物和制備治療復(fù)發(fā)癌癥的藥物(Wenhan Lin，Ting Zhang，et al.FaMing ZhuanLi ShenQing，2007，CN 101077345A 20071128)。但目前Tagalsin C的來(lái)源還僅局限于從紅樹(shù)植物角果木中提取分離獲得，且提取過(guò)程復(fù)雜，大大增加了Tagalsin C的藥物研發(fā)成本。而與其結(jié)構(gòu)類(lèi)似的二萜類(lèi)化合物Tagalsin E和Tagalsin G在角果木中卻含量豐富(Tagalsin E為T(mén)agalsin C的7～10倍，Tagalsin G為T(mén)agalsin C的15～20倍)，但卻不具備Tagalsin C的顯著抗癌活性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種利用Tagalsin E和Tagalsin G快速制備Tagalsin C的方法，以提高角果木資源的有效利用率，降低Tagalsin C的藥物研發(fā)成本。

本發(fā)明包括如下內(nèi)容：

1)將Tagalsin E與叔丁醇鉀投入反應(yīng)容器后加入無(wú)水四氫呋喃，將反應(yīng)容器抽真空并通入氧氣，在-15℃下反應(yīng)10小時(shí)，后淬滅反應(yīng)；

2)反應(yīng)產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，后用正相硅膠柱色譜以石油醚∶乙酸乙酯40∶1洗脫3個(gè)柱體積，再用石油醚∶乙酸乙酯20∶1洗脫2個(gè)柱體積，回收20∶1洗脫部分，減壓濃縮得到Tagalsin C，收率大于85％。

3)將Tagalsin G與醋酸鈀投入反應(yīng)容器后加入無(wú)水二甲基亞砜，將反應(yīng)容器抽真空并通入氧氣，在60℃下反應(yīng)24小時(shí)后，停止反應(yīng)；

4)反應(yīng)產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，后用正相硅膠柱色譜以石油醚∶乙酸乙酯40∶1洗脫3個(gè)柱體積，再用石油醚∶乙酸乙酯20∶1洗脫2個(gè)柱體積，回收20∶1洗脫部分，減壓濃縮得到Tagalsin C，收率大于50％。

該方法的步驟1)中，Tagalsin E與叔丁醇鉀的用量比為1∶2(摩爾比)；無(wú)水四氫呋喃作為反應(yīng)溶劑應(yīng)為鈉鉀合金干燥后的四氫呋喃，用量為足夠溶解Tagalsin E與叔丁醇鉀且不超過(guò)反應(yīng)容器1/3；通入氧氣為純氧；反應(yīng)溫度為-15℃±1℃；用飽和的氯化銨溶液淬滅反應(yīng)。

該方法的步驟2)和步驟4)中，色譜條件為常壓柱色譜，正相硅膠為160～200目或200～300目，流動(dòng)相為分析純且比例為體積比，減壓濃縮時(shí)溫度為35～45℃。

該方法的步驟3)中，Tagalsin G與醋酸鈀的用量比為1∶1(摩爾比)；無(wú)水二甲基亞砜作為反應(yīng)溶劑應(yīng)為鈉鉀合金干燥后的二甲基亞砜，用量為足夠溶解Tagalsin G與醋酸鈀且不超過(guò)反應(yīng)容器1/3；通入氧氣為純氧；反應(yīng)溫度為60℃±1℃。

本發(fā)明首次通過(guò)化學(xué)轉(zhuǎn)化方法，利用Tagalsin E和Tagalsin G制備抗腫瘤先導(dǎo)化合物Tagalsin C。該方法所需步驟少、產(chǎn)率高、工藝簡(jiǎn)便、綠色環(huán)保。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明并不限于以下實(shí)施例。

取0.1毫摩的Tagalsin E(28.6毫克)和0.2毫摩的叔丁醇鉀(22.4毫克)于反應(yīng)管中，加入5毫升的無(wú)水四氫呋喃溶劑，油泵抽真空后，通入氧氣，在-15℃下反應(yīng)10小時(shí)。用飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，后用乙酸乙酯萃取得到有機(jī)層。有機(jī)層減壓濃縮后用正相硅膠柱色譜以石油醚/乙酸乙酯為流動(dòng)相洗脫純化，得到0.086毫摩的Tagalsin C。