[發(fā)明專利]多元酚磷酰胺衍生物及其制備方法與應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210121594.2
• 申請日: 2012-04-24
• 公開（公告）號: CN102659841A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 史蘭香;張寶華;劉斯婕;何敬宇
• 申請（專利權(quán)）人: 石家莊學(xué)院
• 主分類號: C07F9/6509
• 分類號: C07F9/6509;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及多元酚磷酰胺衍生物及其制備方法與作為抗癌藥的應(yīng)用。?

背景技術(shù)

氮芥是一種無結(jié)構(gòu)專一性的抗腫瘤基團(tuán)，無論是游離的還是與各種載體相連，都具有抗腫瘤作用。由于目前使用的多種氮芥類抗腫瘤藥物仍存在毒性大、選擇性差等缺點，高效低毒的新型氮芥類抗腫瘤藥物一直是國際上的一個研究熱點；而尋找氮芥的各類新型載體，以改善其在體內(nèi)的吸收、分布等藥代動力學(xué)性質(zhì)是發(fā)現(xiàn)新型氮芥藥物一個重要的途徑。文獻(xiàn)報道了開鏈的磷酰胺前藥具有較好的抗固體瘤作用和較小的毒性（J.?Med.?Chem.?2000,?43,?2258-2265；J.?Med.?Chem.?2001,?44,?74-77），代表性結(jié)構(gòu)如下（圖1）：?

據(jù)報道，多元酚酸和多元酚醇具有很好的抗癌、抗氧化、保肝等藥理活性，且不影響正常細(xì)胞。本發(fā)明人將多元酚酸或多元酚醇與氮芥類藥物有效基團(tuán)進(jìn)行拼合，得到了一類抗癌效果較好、毒性較小的多元酚磷二酰胺衍生物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種多元酚磷酰胺衍生物，其具有良好的抗癌活性，并且毒性較低。?

本發(fā)明的另一目的在于提供上述多元酚磷酰胺衍生物的制備方法。?

本發(fā)明的再一目的在于提供上述多元酚磷酰胺衍生物的用途。?

以下對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。?

本發(fā)明提供以下通式（I）的多元酚磷酰胺衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽。結(jié)構(gòu)如下（圖2）：?

圖2?多元酚磷二酰胺衍生物通式（I）

式中，R₁,?R₂,?R₃為各自獨立的H、OH、OCH₃、OAc和其他烷氧基；n為0或1。

本發(fā)明通式（I）化合物包括其立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。?

本發(fā)明還提供了上述通式（I）化合物的制備方法，步驟包括（圖3）?

圖3?多元酚磷酰胺衍生物合成路線

本發(fā)明的多元酚磷酰胺衍生物有顯著的抗癌作用和較低毒性。

通過以下實施例進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明，但應(yīng)注意本發(fā)明的范圍并不受這些實施例的任何限制。?

具體實施方式

實施例1?

[（3,4-二甲氧基）芐基]?-?[[（3,4-二甲氧基）苯基]羰基]哌嗪基-N,N-雙（2-氯乙基）氨基磷酸酯?(1)?的制備（圖4）：

圖4?化合物（1）的結(jié)構(gòu)

氮氣保護(hù)下，在反應(yīng)器中加入二氯甲烷20mL、3，4-二甲氧基芐醇1.68g?(10mmol)，冷卻至0℃，加入PCl_3?1.49g?(11mmol)和Et₃N?1.01g?(10mmol)，攪拌反應(yīng)30分鐘，然后加入[（3,4-二甲氧基）苯基]羰基]哌嗪2.50g?(10mmol)，保溫反應(yīng)90分鐘，再加入氮芥鹽酸鹽1.77g?(10mmol)和Et₃N?1.51?g?(15mmol)，繼續(xù)保溫反應(yīng)90分鐘，自然升至室溫，反應(yīng)30分鐘。然后再冷卻至-20℃，加入5.2mol/L的過氧叔丁醇的癸烷溶液1.9mL?(10mmol)，反應(yīng)1.5小時，用適量飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，硅膠層析柱純化，制備[[（3-甲氧基-4-羥基）苯基]?丙烯基]-[[（3,4-二甲氧基）苯基]羰基]哌嗪基-N,N-雙（2-氯乙基）氨基磷酸酯(1)；

¹H-NMR?(400MHz,?CDCl₃):?δ?(ppm)?2.78-2.88?(m,?8H,?CH₂),?3.42-3.51(m,?8H,?CH₂),?3.85?(s,?12H,?OCH₃),?5.27?(m,?2H,?CH₂),?6.52-7.64?(m,?6H,?Ar-H).?Anal?Calcd?for?C₂₆H₃₆Cl₂N₃O₇P?:?C,?51.66;?H,?6.00;?N,?6.95.?Found:?C,?51.60;?H,?6.01;?N,?6.94。

實施例2?