[發(fā)明專利]一種鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210121516.2
• 申請日: 2012-04-24
• 公開（公告）號: CN102631320A
• 公開（公告）日: 2012-08-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 滕利榮;王立英;張瑤;劉明石;孟凡欣;楊東生;趙明智;吳麗艷;金元寶;王艷珍;孟慶繁
• 申請（專利權(quán)）人: 吉林大學(xué)珠海學(xué)院
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/4402;A61K47/28;A61P9/08;A61P9/10;A61P7/10;A61P9/12;A61P7/02;A61P27/16;A61P1/08
• 代理公司: 吉林長春新紀元專利代理有限責任公司 22100
• 代理人: 陳宏偉

技術(shù)領(lǐng)域

?本發(fā)明涉及一種鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體及其制備方法，屬于藥物制劑及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

鹽酸倍他司汀對腦血管、心血管，特別是對椎底動脈系統(tǒng)有較明顯的擴張作用，能增加心、腦及周圍循環(huán)血流量，改善血循環(huán)，并降低全身血壓，此外能增加耳蝸和前底血流量，從而消除內(nèi)耳性眩暈，耳鳴和耳閉感，還能增加毛細血管通透性，促進細胞外液的吸收，消除淋巴內(nèi)水腫；能對抗兒茶酚胺的縮血管作用及降低動脈壓，并有抑制血漿凝固及?ADP誘導(dǎo)的血小板凝集作用，能延長大白鼠體外血栓形成時間，還有輕微的利尿作用。同時普通劑型的鹽酸倍他司汀存在一些不良反應(yīng)如，偶有口干、胃部不適、心悸、皮膚瘙癢等，個別病例偶有惡心、頭暈、頭脹、出汗等。

脂質(zhì)體具有類似生物膜的雙分子層結(jié)構(gòu)，與細胞膜有高度的親和性。通過控制脂質(zhì)體的粒徑將藥物輸送到特定的靶部位，可提高治療效果，降低藥物的副作用。脂質(zhì)體是近年來受人們關(guān)注的靶向制劑，自60年代Rachanan等人首先將脂質(zhì)體作為載體應(yīng)用起，不斷有新的脂質(zhì)體制劑問世，如脂質(zhì)體公司（TLC）的阿霉素脂質(zhì)體、順鉑脂質(zhì)體。現(xiàn)在已有2個抗癌藥物和3個抗真菌藥物的脂質(zhì)體制劑得到批準，其他尚有十多種藥物的脂質(zhì)體制劑進入到臨床試驗階段。多年來，對脂質(zhì)體在進一步提高藥物療效，降低毒性，提高穩(wěn)定性等方面做了不少工作，并取得了顯著進展。

植物甾醇與磷脂含量之比是與生物膜流動性有關(guān)的一個重要結(jié)構(gòu)因素，植物甾醇/磷脂的比值與膜的流動性呈反變關(guān)系，并影響膜脂相變溫度。并且植物甾醇分子側(cè)鏈上都有一個亞乙基具有較強的抗氧化效應(yīng)，阻斷了脂肪酸鏈的氧化反應(yīng)。現(xiàn)已有以植物甾醇為主成分的臨床藥物用于動脈粥樣硬化、高血脂癥、冠狀動脈硬化性心臟病、胸悶、心悸等心血管障礙的防治。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及一種鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體的制備方法，同時指出了鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體在藥效學(xué)上的特點。

本發(fā)明公開的一種鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體，其特征在于：包括鹽酸倍他司汀與脂質(zhì)體制劑，其中，鹽酸倍他司汀5～30mg/mL；脂質(zhì)體制劑中包括卵磷脂、植物甾醇兩種脂質(zhì)成分，其中，卵磷脂與植物甾醇的質(zhì)量比為3：1～8：1，鹽酸倍他司汀與總脂質(zhì)成分的質(zhì)量比為1：1～1：15。

本發(fā)明所述的鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，步驟如下：

（1）按質(zhì)量比3：1～8：1稱取卵磷脂、植物甾醇，然后將兩者用20～30mL二氯甲烷溶解，完全溶解后，減壓蒸發(fā)至薄膜形成；

（2）將40～80mL乙醚傾入脂質(zhì)膜中，是薄膜完全溶于乙醚中；

（3）配制含有鹽酸倍他司汀5～30mg/mL的磷酸鹽緩沖液，其pH為5.7～8.0；

（4）將（2）（3）所述溶液混合均勻，超聲15～30分鐘；

（5）超聲后的混合溶液，置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)至全部有機試劑蒸發(fā)；

（6）將上述制得的混懸液通過高壓均質(zhì)機，壓力為500～1000bar，然后通過脂質(zhì)體擠出儀（濾膜孔徑在0.2μm～10μm之間），即得鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體。

所述步驟（3）配制含有鹽酸倍他司汀5～30mg/mL的PBS緩沖液，其pH為5.7～8.0。

所述步驟（6）將上述制得的混懸液通過高壓均質(zhì)機，壓力為500～1000bar，然后通過脂質(zhì)體擠出儀（濾膜孔徑在0.2μm～10μm之間），即得鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體，粒徑在0.2μm～10μm之間。

所述的鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體，其特征在于：可制備成含有鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體的片劑、膠囊、口服液、注射液。

本發(fā)明的鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體平均粒徑在0.2μm～10μm，鹽酸倍他司汀的濃度為5～30mg/mL，脂質(zhì)體可是中性的，也可以帶正電荷或負電荷；包封率為50%～90%，pH值在5.8～8.0，外觀為乳白色混懸液。

本發(fā)明用植物甾醇取代膽固醇來制備鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體。植物甾醇性質(zhì)與膽固醇類似，可以預(yù)防心血管疾病，臨床也已經(jīng)有研究，但從未應(yīng)用于脂質(zhì)體制備工藝中。說明書中主要對比了植物甾醇和膽固醇分別制備脂質(zhì)體到達大鼠腦部藥物有效含量的差異，來說明植物甾醇更加適合制備鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體。