[發明專利]一種非索非那定關鍵中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201210119416.6
• 申請日: 2012-04-20
• 公開（公告）號: CN102659667A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發明（設計）人: 盧小逸;吳文良;張啟明;董道敏;邵琦;王誠
• 申請（專利權）人: 浙江啟明藥業有限公司;江蘇海佳化工有限公司
• 主分類號: C07D211/22
• 分類號: C07D211/22
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術領域

本發明涉及有機化學合成領域，具體涉及一種非索非那定關鍵中間體-2-[4-[4-[4-(羥基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2，2-二甲基乙酸酯的合成方法。

背景技術

2-[4-[4-[4-(羥基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2，2-二甲基乙酸酯，其結構式如下：

其中R為烷基。

2-[4-[4-[4-(羥基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2，2-二甲基乙酸酯是一種重要的醫藥中間體，通過水解和還原兩步反應即可得到抗組胺藥物非索非那定，具體可參見美國專利US4254129中公開的以2-[4-[4-[4-(羥基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2，2-二甲基乙酸酯為原料經水解、在NaBH₄和乙醇(EtOH)存在下還原制得非索非那定的方法。

非索非那定(fexofenadine)，化學名為α，α-二甲基-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]苯乙酸，商品名為Allegra，由德國Hoechest?Marion?Roussel公司研發成功，于1996年首次在美國上市，是第二代H1受體拮抗劑，是特非那丁的羧基化代謝物，它選擇性地阻斷H1受體，具有良好的抗組胺作用，臨床上適用于減輕季節性過敏性鼻炎和慢性特發性蕁麻疹引起的癥狀。

2-[4-[4-[4-(羥基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2，2-二甲基乙酸甲酯的合成最早見于德國專利DE3007498和美國專利US4254129，以α，α-二甲基苯乙酸(式I所示)為起始原料，在濃硫酸(H₂SO₄)催化體系下與甲醇(MeOH)酯化生成α，α-二甲基苯乙酸甲酯(式II所示)，然后在二氯甲烷(DCM)、無水三氯化鋁條件下與4-氯丁酰氯發生傅克反應得到4-(4-氯丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(式III所示)，最后與α，α-二苯基-4-哌啶甲醇(AZA)縮合得到2-[4-[4-[4-(羥基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2，2-二甲基乙酸甲酯，合成路線如下：

該方法的弊端在于通過傅克反應得到4-(4-氯丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸甲酯的同時，會產生一定比例的間位異構體-3-(4-氯丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸甲酯，對位和間位的摩爾比例約為1∶1，間位異構體的理化性質與對位目標物極其相似，很難將其去除；與AZA的縮合反應需要在甲苯里回流72小時，反應時間極長，且收率很低(或無收率數據)。另外，由于我國尚無AZA規模化生產廠家，非索非那定及其中間體的合成長期依賴進口，成本較高。

中國專利申請CN201110262895.2中公開的非索非那定中間體2-[4-[4-[4-(羥基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2，2-二甲基乙酸酯的制備方法與德國專利DE3007498和美國專利US4254129中的方法基本相同，其主要是增加了通過水解、精制和純化步驟降低4-(4-氯-1-丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯中間位異構體含量。

中國專利申請CN201110027330.6中公開了一種4-(4-氯丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯合成新方法，以此方法得到的產物中幾乎沒有間位異構體，為后續中間體乃至非索非那定的合成奠定了良好的基礎。

發明內容

本發明提供了一種工藝簡單、操作方便且收率較高的非索非那定關鍵中間體-2-[4-[4-[4-(羥基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2，2-二甲基乙酸酯的合成方法。

一種非索非那定關鍵中間體2-[4-[4-[4-(羥基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2，2-二甲基乙酸酯的合成方法，包括步驟：

(1)式IV所示4-(4-氯丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯與4-氰基哌啶經縮合反應，得到式V所示2-[4-[4-(4-氰基-1-哌啶基)]丁酰基]苯基]-2-甲基-丙酸酯；

(2)式V所示2-[4-[4-(4-氰基-1-哌啶基)]丁酰基]苯基]-2-甲基-丙酸酯與二苯甲酮經偶聯反應得到式VI所示2-[4-[4-[4-(羥基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2，2-二甲基乙酸酯；

式IV、式V和式VI中的R具有相同的含義，R為烷基，進一步優選1至6個碳原子的直鏈烷基或1至6個碳原子的支鏈烷基，如甲基。