[發明專利](S)-3，6-二氧代-5，6-亞異丙基-5，6-二羥基己酸叔丁酯的制備方法

無效

• 申請號: 201210117031.6
• 申請日: 2012-04-19
• 公開（公告）號: CN102617540A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: 王巧玲;劉一超;王秀云;王俊華;俞飚
• 申請（專利權）人: 江蘇施美康藥業有限公司
• 主分類號: C07D317/34
• 分類號: C07D317/34
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 肖明芳

技術領域

本發明涉及化學合成領域，特別涉及(S)-3，6-二氧代-5，6-亞異丙基-5，6-二羥基己酸叔丁酯的制備方法。

背景技術

(S)-3，6-二氧代-5，6-亞異丙基-5，6-二羥基己酸叔丁酯(1)是一種用于制備作為高膽固醇血癥和高脂血癥的抑制劑如瑞舒伐他汀鈣側鏈的中間體。結構式如下：

CN101538261A公開了一種制備化合物(1)的方法，該方法采用羥基保護的L-蘋果酸化合物(3)與碳酰二咪唑(CDI)在溶劑中反應制得化合物(S)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧五環-4-基)乙酰基咪唑(2’)，然后將化合物(2’)與米氏酸在堿性催化劑存在下反應制得化合物(4)，化合物(4)和R′OH反應，制得化合物(1)，反應式如下：

該方法用到昂貴的CDI作為反應原料，且需要先制備出化合物(2’)，再與米氏酸反應，步驟多，操作復雜，不適于工業生產。

發明內容

所要解決的技術問題：為了解決(S)-3，6-二氧代-5，6-亞異丙基-5，6-二羥基己酸叔丁酯現有制備方法原料昂貴、步驟多、操作復雜等缺陷，本發明提供了一種新的(S)-3，6-二氧代-5，6-亞異丙基-5，6-二羥基己酸叔丁酯的制備方法。

技術方案：為了解決上述技術問題，本發明擬采用以下技術方案制備(S)-3，6-二氧代-5，6-亞異丙基-5，6-二羥基己酸叔丁酯：

1)L-蘋果酸(2)與2，2-二甲氧基丙烷加熱回流反應，得到(S)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧五環-4-基)乙酸(3)，反應式：

2)(S)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧五環-4-基)乙酸(3)與米氏酸、特戊酰氯、有機堿，得到(S)-5-(2-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧五環-4-基)-1-羥基亞乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-4，6-二酮(4)，反應式：

其中，R₃N為有機堿；

3)(S)-5-(2-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧五環-4-基)-1-羥基亞乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-4，6-二酮(4)在有機溶劑中回流反應，得到(S)-3，6-二氧代-5，6-亞異丙基-5，6-二羥基己酸叔丁酯(1)，反應式為：

步驟1)中，2，2-二甲氧基丙烷與L-蘋果酸(2)的質量比為(3.0-5.0)∶1。

步驟1)中，反應溫度為70～100℃，反應時間為6-8h。

步驟2)中，所述的有機堿為三乙胺或N，N-二異丙基乙胺。

步驟2)中，米氏酸、特戊酰氯和有機堿和(S)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧五環-4-基)乙酸(3)的摩爾比為(1.0-1.1)∶(1.0-1.2)∶(1.5-2.5)∶1。

步驟2)中，反應溫度為-10～15℃。

步驟2)中，反應時間為6-8小時。

步驟3)中，反應溫度為：70～85℃。

步驟3)中，反應時間為：12～72小時。

步驟3)中，所述有機溶劑為正丁醇。

本發明還提供了一種利用上述方法制備的(S)-3，6-二氧代-5，6-亞異丙基-5，6-二羥基己酸叔丁酯制備瑞舒伐他汀鈣側鏈(4R)-cis-6-甲?；?2，2-二甲基-1，3-二氧己環-4-乙酸叔丁酯(9)的方法，包括以下步驟：

1)化合物(1)與甲醇鈉在甲苯中室溫反應，得到化合物(5)；

2)化合物(5)與三乙基硼和硼氫化鈉在四氫呋喃中低溫還原，得到化合物(6)；

3)化合物(6)與2，2-二甲氧基丙烷回流反應，得到化合物(7)；

4)化合物(7)與硼氫化鈉在甲醇中低溫反應，得到化合物(8)；

5)化合物(8)用吡啶-三氧化硫氧化，得到化合物(9)瑞蘇伐他汀側鏈(4R)-cis-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧己環-4-乙酸叔丁酯。

反應式如下：

有益效果：

本發明制備(S)-3，6-二氧代-5，6-亞異丙基-5，6-二羥基己酸叔丁酯，具有步驟簡短，操作簡單，反應條件溫和，成本低，采用的原料均價廉易得，適于工業生產等優點。

附圖說明

圖1為合成化合物3薄層色譜；O為反應開始時原料，M為反應中反應液，P為反應后產物；