[發(fā)明專利]關(guān)附甲素、關(guān)附庚素的新用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210112830.4
• 申請(qǐng)日: 2012-04-17
• 公開（公告）號(hào): CN102641268A
• 公開（公告）日: 2012-08-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫建國;王廣基;彭英;董秀華;吳慧;尚麗麗;劉靜涵;楊春華;王國棟;劉可;俞廣為;胡天嬌
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國藥科大學(xué);吉林敖東洮南藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/439
• 分類號(hào): A61K31/439;A61P43/00
• 代理公司: 北京市浩天知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所 11276
• 代理人: 劉云貴;雒純丹

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及二萜類生物堿的新用途，具體涉及關(guān)附甲素、關(guān)附庚素在制備抑制藥物代謝酶活性藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

關(guān)白附為中藥毛莨科黃花烏頭Aconitum?coreanum(Levl，)Rapaics的塊根，為常見中藥之一，主治心痛血痹，具有祛風(fēng)，燥濕，化痰，止痛作用，民間用藥療效好。其化學(xué)成份主要有關(guān)附庚素(Guanfu?base?G，GFG)，關(guān)附甲素(Guanfu?base?A，GFA)等，二者均為二萜類生物堿。其中關(guān)附甲素為首次發(fā)現(xiàn)的全新結(jié)構(gòu)類型的安全、有效的廣譜抗心律失常一類新藥。

細(xì)胞色素P450(CYP)是一個(gè)由結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的基因超家族(superfamily)編碼的同工酶所組成的超家族酶系，雖然CYP2D6的含量只占肝臟中所有CYP同工酶的2％～5％，但是它參與代謝的藥物卻占所有臨床應(yīng)用藥物的四分之一左右，因此CYP2D6是CYP酶系中一種非常重要的藥物代謝酶。

在藥物篩選過程中，特異性CYP2D6抑制劑可用于藥物相互作用的預(yù)測研究，而本發(fā)明涉及的關(guān)白附中的二萜類生物堿，主要成分為關(guān)附甲素及其鹽酸或硫酸鹽、關(guān)附庚素及其鹽酸或硫酸鹽對(duì)CYP2D6的特異性抑制作用目前沒有文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的在于公開關(guān)附甲素在制備藥物代謝酶抑制劑中的新用途，關(guān)附甲素能減慢藥物代謝，進(jìn)而提高藥效。

本發(fā)明的另一個(gè)目的在于公開關(guān)附庚素在制備藥物代謝酶抑制劑中的新用途，關(guān)附庚素能減慢藥物代謝，進(jìn)而提高藥效。

本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

關(guān)附甲素在制備藥物代謝酶抑制劑中的應(yīng)用。

所述藥物代謝酶優(yōu)選為細(xì)胞色素P450酶系中的一種或幾種；進(jìn)一步優(yōu)選為CYP2D6。

所述關(guān)附甲素可以是游離堿或無機(jī)酸鹽的形式；優(yōu)選為鹽酸鹽或硫酸鹽。

關(guān)附庚素在制備藥物代謝酶抑制劑中的應(yīng)用。

所述藥物代謝酶優(yōu)選為細(xì)胞色素P450酶系中的一種或幾種；進(jìn)一步優(yōu)選為CYP2D6。

所述關(guān)附庚素可以是游離堿或無機(jī)酸鹽的形式；優(yōu)選為鹽酸鹽或硫酸鹽。

本發(fā)明所述關(guān)附甲素、關(guān)附庚素可以從市場購買，也可以從關(guān)白附中提取分離或通過化學(xué)合成的方法得到，其結(jié)構(gòu)式如下：

關(guān)附甲素(GFA)：R₁＝R₃＝-Ac；R₂＝H

關(guān)附庚素(GFG)：R₁＝R₂＝R₃＝-Ac。

一種藥物組合物在制備藥物代謝酶抑制劑中的應(yīng)用，所述藥物組合物含有活性成分關(guān)附甲素，并且含有一種或幾種可藥用的輔料；

所述藥物代謝酶優(yōu)選為細(xì)胞色素P450酶系中的一種或幾種；進(jìn)一步優(yōu)選為CYP2D6。

所述關(guān)附甲素可以是游離堿或無機(jī)酸鹽的形式；優(yōu)選為鹽酸鹽或硫酸鹽。

一種藥物組合物在制備藥物代謝酶抑制劑中的應(yīng)用，所述藥物組合物含有活性成分關(guān)附庚素，并且含有一種或幾種可藥用的輔料；

所述藥物代謝酶優(yōu)選為細(xì)胞色素P450酶系中的一種或幾種；進(jìn)一步優(yōu)選為CYP2D6。

所述關(guān)附庚素可以是游離堿或無機(jī)酸鹽的形式；優(yōu)選為鹽酸鹽或硫酸鹽。

本發(fā)明所述藥物代謝酶CYP2D6所代謝的藥物化合物及其鹽的分子結(jié)構(gòu)特征為：在化合物分子結(jié)構(gòu)中距離氧化位點(diǎn)5～7A處有一個(gè)氮原子。包括抗抑郁藥如阿米替林、丙咪嗪、氯米帕明、地昔帕明、去甲替林、氟西汀、帕羅西汀、頑發(fā)克星等；β受體阻滯劑如卡維地洛、普萘洛爾、美托洛爾、阿普洛爾、丁呋洛爾、噻嗎洛爾、布尼洛爾等；抗精神病藥如氯丙嗪、奮乃靜、瑞斯哌東、托哌酮等；抗高血壓藥如胍喹啶、吲哚拉明、烏拉地爾等；抗心絞痛藥如派克昔林、特羅地林等；鎮(zhèn)痛藥如曲馬多；止咳平喘藥如可待因、右美沙芬等；抗心律失常藥如恩卡尼、司巴丁、氟卡尼、普羅帕酮、美西律、茚丙胺。

本發(fā)明所述關(guān)附甲素和關(guān)附庚素可以按常規(guī)的制劑工藝制成藥劑學(xué)可接受的任意常規(guī)劑型，例如膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、口服液等制劑。