[發明專利]甲硫氨酸維生素B1的藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201210111615.2
• 申請日: 2012-04-17
• 公開（公告）號: CN102641272A
• 公開（公告）日: 2012-08-22
• 發明（設計）人: 曾藝;胡成忠;劉鍵
• 申請（專利權）人: 湖北濟生醫藥有限公司
• 主分類號: A61K31/51
• 分類號: A61K31/51;A61K31/198;A61K47/32;A61K47/20;A61P1/16
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技術領域

????本發明涉及一種甲硫氨酸維生素B1的藥物組合物。

背景技術

???????????甲硫氨酸維B1注射液是一種改善肝臟功能的復方制劑。

對多數的肝臟疾病，如急慢性肝炎、肝硬化，尤其是對脂肪肝有較明顯的療效，能改善肝內膽汁淤積；可用于酒精、巴比妥類、磺胺類藥物中毒時的輔助治療。

??????甲硫氨酸為人體必需的八種氨基酸之一，人體內不能合成，必須依靠外源補充。甲硫氨酸在人體內與ATP結合生成S-腺苷氨酸。可以促進肝細胞膜磷脂甲基化，減少肝內膽汁淤積，轉硫基作用加強。有利于肝細胞恢復正常生理功能，促進黃疸消退和肝功能恢復。通過供給甲基，促進膽堿的合成，促進肝脂肪代謝、保肝及解毒等作用。甲硫氨酸可以促進肝細胞膜磷脂甲基化，使膜流動性增強Na+、K+?-ATP酶泵作用強，可以減少肝細胞內膽汁的淤積，轉硫基作用加強，從而增強了肝細胞內半胱氨酸、谷胱甘肽及牛磺酸的合成，減少了膽汁酸在肝內聚積，加強了解毒作用，有利于肝細胞恢復正常生理功能，促使黃疸消退和肝功能恢復。?抗各種原因引起的肝內膽汁淤積病毒感染、妊娠和長期腸道外營養都有可能導致肝內膽汁淤積，甲硫氨酸通過生成牛磺酸與膽汁酸共價結合，增強酸溶解度，易于排除肝細胞外，同時通過肝細胞膜磷的甲基化，增強Na+、K+、-ATP酶活性促進膽汁外排。?應用甲硫氨酸可以明顯減少由膽汁淤積引起的皮膚瘙癢和肝功異常。維生素B1為水溶性維生素，維生素B1在體內與焦磷酸結合成輔羧酶，參與糖代謝中丙酮酸和α-酮戊二酸的氧化脫羧反應，是糖代謝所必需。缺乏時糖代謝發生障礙。還與保持神經傳導心血管、消化等系統和皮膚的正常功能有關。

?????????現有的甲硫氨酸維生素B1的藥物組合物針劑存在一些缺陷，比如維生素B1不穩定，易被氧化和在較高溫度下易降解，在生產、貯存及運輸過程中容易造成有效成分的下降和雜質的升高，造成療效的下降和風險的升高。

發明內容

針對上述情況，經過大量研究，本發明提出了一種穩定的甲硫氨酸維生素B1的藥物組合物及其制備方法。本發明還涉及將甲硫氨酸維生素B1的藥物組合物制成凍干粉針劑或水針劑。

本發明提供的技術方案是：甲硫氨酸維生素B1的藥物組合物含有：

甲硫氨酸：10?重量份

維生素B1：1重量份

甘露醇：30?重量份

聚維酮K30：2～5重量份

硫代甘油：0.05～0.2重量份

所述聚維酮K30與硫代甘油的重量比為3:0.1。

所述聚維酮K30為3重量份，硫代甘油為0.1重量份。

所述甲硫氨酸維生素B1的藥物組合物劑型為凍干粉針劑或水針劑。

本發明甲硫氨酸維生素B1的藥物組合物凍干粉針劑的制備方法，包括以下步驟：

依次將10?重量份的甲硫氨酸、1重量份的維生素B1加入360重量份注射用水中攪拌溶解，然后依次加入30?重量份的甘露醇、2～5重量份的聚維酮K30攪拌溶解，再加入0.05～0.2重量份的硫代甘油攪拌溶解，調pH至4.0～5.0，加注射用水至500重量份；然后加入0.15g/100ml的活性炭，攪拌30分鐘，0.22μm濾膜過濾除菌，分裝半加塞后凍干得到劑型為凍干粉針劑的甲硫氨酸維生素B1的藥物組合物。

所述凍干為：①預凍：將濾液置于預先降溫至－20℃～－25℃冷凍箱內，保持2小時，然后在1小時內，勻速降溫至－48℃～－42℃，保溫2～3小時；②升華：開啟真空裝置，8～10小時內勻速升溫至－15℃±2℃，在此溫度保持2小時，然后在1小時內勻速升溫至－8℃～－6℃，在此溫度保持3小時；③干燥：4～7小時內，勻速升溫至25℃，干燥5小時。

步驟①中的勻速降溫速度為≤1.2℃/min；步驟②中勻速升溫速度為≤0.8℃/min。

所述調pH至4.0～5.0所用pH調節劑為1mol/L的HCl溶液。

??????????本發明采用甘露醇、聚維酮K30和硫代甘油作為輔料。其中甘露醇作為賦型劑；聚維酮K30和硫代甘油提高了藥物的穩定性。通過大量試驗我們意外發現聚維酮K30和硫代甘油的聯合使用對提高甲硫氨酸維生素B1的穩定性起到了意想不到的顯著效果。聚維酮K30作為助溶劑和熱穩定劑增加了硫代甘油和藥物本身可能降解產生雜質的溶解性，提高了藥物的對熱的穩定性。

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以下篩選試驗用于說明本發明：

表1?篩選試驗