[發明專利]一種以白蛋白為藥用載體的藥物組合物

有效

• 申請號: 201210101258.1
• 申請日: 2012-04-09
• 公開（公告）號: CN103357021A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發明（設計）人: 劉珂;郎躍武
• 申請（專利權）人: 山東靶點藥物研究有限公司
• 主分類號: A61K47/42
• 分類號: A61K47/42;A61K31/352;A61P35/00;A61P35/02
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發明領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體為冬凌草甲素和白蛋白納米顆粒的藥物組合物、制備方法及其在制備抗腫瘤藥物中的用途。

背景技術

冬凌草甲素(Oridonin)是從唇形科香茶菜屬植物冬凌草中分離出的一種四環二萜類化合物，占冬凌草有效成分的90％以上，其易于提取，可溶于甲醇、乙醇、堿、醋酸、丙酮和氯仿等有機溶劑，在水中溶解度低。冬凌草甲素有廣泛的生物活性，具有抗炎、降壓等多種藥理作用。近年研究發現冬凌草甲素有確切的抗癌活性，冬凌草甲素不僅可以通過阻遏細胞周期、下調端粒酶活性、抑制細胞膜鈉泵活性、誘導腫瘤細胞凋亡、逆轉多藥耐藥等作用機制發揮抗腫瘤作用[辛慶鋒，陳俊輝.冬凌草甲素抗腫瘤作用機制研究進展.臨床藥學[J].2008，14(3)：455-457]，還可以抑制毒性藥物損傷自身細胞DNA，增強機體吞噬細胞的吞噬等作用[王珍妮，沃興德，周永列.冬凌草甲素抗腫瘤機制研究概況.中國醫藥導報[J].2008，5(28)：14-16]。研究表明冬凌草甲素抗瘤譜較廣，對食管癌、肝癌、結腸癌、宮頸癌、肺癌、鼻咽癌、人黑色素瘤、膽囊癌、胃癌等均有一定的療效[吳兆華，蔡明磊，吳立軍.冬凌草甲素抗腫瘤活性及構效關系研究進展.中國現代中藥[J].2008，10(5)：5-8]，冬凌草甲素有望成為一種新的抗癌藥物。

冬凌草甲素結構式

白蛋白納米顆粒是人或動物白蛋白與藥物一起制成的一種微球制劑。白蛋白微球安全無毒、無免疫原性、可生物降解、生物相容性好，具獨特靶向性、藥物緩控釋性、提高難溶藥物的溶解率和吸收率、提高藥物療效、降低毒副作用和保護藥物等作用[張志清，周樹軍.抗癌藥物白蛋白微球的研究進展.中國藥師[J].1999，2(4)：182-183，程宇慧，廖工鐵.白蛋白微球的體內研究概況.華西藥學雜志[J].1991，6(3)：150-154]，是一種理想的藥物載體。納米球進入血液很快作為異物被巨噬細胞吞噬，故白蛋白納米顆粒能被動靶向至巨噬細胞豐富的組織、器官如肝、脾、腎，具有高度的靶向性，此外癌細胞代謝旺盛，腫瘤新生血管的通透性好，腫瘤部位血液豐富，均能將納米顆粒被動靶向至腫瘤部位，白蛋白納米顆粒作為藥物載體能夠在提高藥物抗腫瘤活性的同時減小藥物的毒副作用，這種靶向性對腫瘤化療十分必要。白蛋白微球多應用于靜脈注射的被動靶向和抗體引導的主動靶向運輸。在靜脈注射制劑的研究中包埋的藥物多為抗癌的化學藥物[王愷，馬光輝.白蛋白微球的制備、改性和應用的研究進展.國外醫學：藥學分冊[J].2003，30(6)：366-370]。

由于冬凌草甲素水溶性差，無法直接注射給藥，而口服在機體內難吸收，易代謝，為改善冬凌草甲素水溶性，顯著提高冬凌草甲素的ADMET特性(提高藥耐受性和順應性，提高藥效，降低毒副作用，減少給藥次數)，本專利將冬凌草甲素與白蛋白納米顆粒技術結合起來用以有效解決冬凌草甲素的制劑問題，從而起到降低藥物毒副作用、增強藥物靶向性及藥物緩釋的功能作用。

發明內容

本發明提供一種含有冬凌草甲素和白蛋白的藥物組合物，其特征在于含有冬凌草甲素和白蛋白納米顆粒。

上述藥物組合物，其中所述白蛋白可以是人血清白蛋白或牛血清白蛋白制備，也可以卵清蛋白為原料，優選為人血清白蛋白。

上述的藥物組合物，冬凌草甲素與白蛋白的比例為1∶1-40，優選為1∶1-20，更優選為1∶10。

本發明提供一種制備包含冬凌草甲素和人血清白蛋白納米顆粒藥用組合物的制備方法，取處方量人血清白蛋白溶于水相，置于30℃恒溫水浴，以480r/min持續攪拌的同時向水相中滴加冬凌草甲素無水乙醇溶液至處方量，加入2％戊二醛水溶液，繼續攪拌固化24小時，于35℃旋轉蒸發去除有機溶劑，過0.22μm微孔濾膜，凍干后即得固體粉末。

本發明所述的藥物組合物與冬凌草甲素相比具有較好的水溶性和穩定性，能夠制備用于抗腫瘤的藥物。其中，白蛋白可以是人血清白蛋白(HSA)或牛血清白蛋白(BSA)制備，也可以卵清蛋白為原料，優選人血清白蛋白。該組合物為水溶性混合物，在與可獲得的類似藥物制劑比較時，具有降低藥物的某些毒副作用、增強藥物靶向性及緩釋的功能作用。

本發明中優選的藥用載體包含蛋白質，可以使用任何適當的蛋白質。適當的蛋白質的實例包括白蛋白，包括IgA的免疫球蛋白，脂蛋白，載脂蛋白B，β-2-巨球蛋白，甲狀腺球蛋白等。最優選的藥用載體為白蛋白，最優選人血清白蛋白。適合于本發明的包括白蛋白的蛋白質可以是天然來源的或者合成制備的。