[發(fā)明專利]采用多維矩陣參照基本結(jié)構(gòu)單元進(jìn)行藥物構(gòu)架化合物設(shè)計(jì)的方法及其應(yīng)用

有效

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• 申請(qǐng)日: 2012-04-09
• 公開（公告）號(hào): CN102663250A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 閆京波;張志強(qiáng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 閆京波;張志強(qiáng)
• 主分類號(hào): G06F19/00
• 分類號(hào): G06F19/00
• 代理公司: 北京中創(chuàng)陽光知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11003
• 代理人: 尹振啟

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物構(gòu)架化合物分子設(shè)計(jì)方法領(lǐng)域，涉及采用多維矩陣參照化合物基本結(jié)構(gòu)單元進(jìn)行藥物構(gòu)架化合物分子設(shè)計(jì)的方法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

近100年來，藥物研發(fā)經(jīng)歷了下述階段，1)標(biāo)靶發(fā)現(xiàn)；2)標(biāo)靶驗(yàn)證；3)高通量篩選(High?Throughput?Screening)；4)Hit-to-Lead；5)先導(dǎo)化合物；6)臨床研究等，其中，靶標(biāo)驗(yàn)證階段和藥物分子設(shè)計(jì)被公認(rèn)為藥物研發(fā)的瓶頸。

上世紀(jì)末和本世紀(jì)初，基因工程和蛋白質(zhì)工程取得了長足進(jìn)步。其中，基因工程發(fā)現(xiàn)了大約12000-15000種新型的靶標(biāo)蛋白質(zhì)類型，但使用這些新型靶標(biāo)開發(fā)出來的新型藥物的預(yù)期效果與其實(shí)際療效之間的偏差非常大，導(dǎo)致世界制藥和藥物研發(fā)行業(yè)遭遇巨大的損失并深感困惑。目前，世界藥物研發(fā)行業(yè)主要運(yùn)用的還是被廣泛驗(yàn)證過的300-500個(gè)生物靶標(biāo)類型，并有多種藥物篩選合成方法被廣泛地加以應(yīng)用。

高通量篩選(HTS)是當(dāng)前藥物研發(fā)中廣泛應(yīng)用的藥物篩選手段。研究大型數(shù)據(jù)庫的結(jié)果表明，用于藥物研發(fā)過程的高通量篩選化合物種類有1500-2000萬。盡管高通量篩選可通過自動(dòng)化設(shè)備每天篩選出12萬個(gè)以上的化合物，但其又受到諸多技術(shù)限制：1)生物靶標(biāo)的精確性，需要在微量下具備精確度的可用于自動(dòng)化過程的生物靶標(biāo)；2)檢測(cè)手段的提高，需要高分辨度的檢測(cè)設(shè)備，如高質(zhì)量基因芯片；3)高質(zhì)量的化合物收藏，一般包括300-500萬種精選的化合物，如具有像藥型特性的高質(zhì)量化合物，藥物研發(fā)項(xiàng)目相關(guān)的化合物等，不僅需要考慮化合物的質(zhì)量與純度，還要考慮化合物結(jié)構(gòu)類型可代表的化學(xué)空間化合物數(shù)量，包括化合物的多樣性(Diversity)與像藥性(Drug?Likeness)等。

“像藥”型化合物的分子設(shè)計(jì)和開發(fā)將成為世界制藥行業(yè)的研發(fā)重點(diǎn)之一。像藥型化合物的可能藥物分子數(shù)目為1063，該方法所面臨的主要困難是如何從中有效尋找具備特定生物功效的化合物結(jié)構(gòu)類型？如何使“像藥”型化合物代表的化學(xué)空間有效的與蛋白靶標(biāo)所代表的生物空間緊密地結(jié)合，增加新型化合物結(jié)構(gòu)種類和數(shù)目？其開發(fā)的局限性在于，分子設(shè)計(jì)的有效性和可利用的藥物構(gòu)架化合物(Building?Block)種類的多樣性，并成為藥物研發(fā)的另一個(gè)重要瓶頸。

Hit-to-Lead成為藥物研發(fā)的主要手段，并在近幾年正式引入藥物研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈。該方法先通過高通量篩選“像藥型”化合物，以確認(rèn)一組活性化合物(“Hit”)，再評(píng)估和優(yōu)化活性化合物以獲得先導(dǎo)化合物(“Lead”)，并經(jīng)多次篩選和優(yōu)化先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)類型，以有效和準(zhǔn)確地在高通量篩選的結(jié)果中優(yōu)化出針對(duì)于特定生物靶標(biāo)具備可成藥性的化合物結(jié)構(gòu)。通常，從化合物的合成、篩選、藥效藥理學(xué)、完成化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化需要耗費(fèi)4-6年，并需要開展大量的分子設(shè)計(jì)和分子結(jié)構(gòu)對(duì)比工作，故存在系統(tǒng)性較差，需與分子設(shè)計(jì)理念相結(jié)合等缺陷。

目前，先導(dǎo)性化合物的優(yōu)化又成為藥物研發(fā)的關(guān)鍵，將優(yōu)化后的先導(dǎo)性化合物進(jìn)行分子設(shè)計(jì)和分子結(jié)構(gòu)對(duì)比，以獲得核心的化合物結(jié)構(gòu)，再通過結(jié)構(gòu)修飾以實(shí)現(xiàn)下述效果：1)最大程度增加對(duì)于特定靶標(biāo)的生物活性；2)在保持對(duì)特定靶標(biāo)生物活性的同時(shí)，具有選擇性；3)增加對(duì)特定細(xì)胞的功能和活性；4)優(yōu)化化合物的體內(nèi)試驗(yàn)效果；5)調(diào)節(jié)化合物的吸收、分布、代謝、排泄、毒性(ADME/T)等特性；6)配合和滿足化合物在制劑、給藥方式、輸送系統(tǒng)、生物利用度等方面的需求。

然而，已有的先導(dǎo)化合物的優(yōu)化過程比較機(jī)械和繁瑣，涉及調(diào)整先導(dǎo)化合物的取代基、雜原子成分、分子形狀等方面的結(jié)構(gòu)修飾，使其具備“像藥”性。通常，需針對(duì)1-3個(gè)具有核心結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，再研究化合物結(jié)構(gòu)與其生物活性之間的關(guān)系(SAR)，并結(jié)合化合物的藥代藥理毒副作用等性質(zhì)來優(yōu)化化合物結(jié)構(gòu)，多需要合成5000個(gè)以上的化合物，化合物分子的設(shè)計(jì)效率較低，并存在沒有有效地利用現(xiàn)有的藥物研究數(shù)據(jù)與藥物研究手段等缺陷。